Fase Ib/II-studie van PLX 3397 en Eribulin bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker
Verbetering van de werkzaamheid van chemotherapie bij triple negatieve/basaalachtige borstkanker door zich te richten op macrofagen: een multicenter fase Ib/II-studie van PLX 3397 en eribulin bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Dit is een niet-gerandomiseerde, open-label fase Ib/II-studie die de veiligheid en werkzaamheid evalueert van eribuline in combinatie met PLX3397, een nieuwe CSF1-remmer, bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker. Het fase II-gedeelte van deze studie zal worden beperkt tot patiënten met drievoudige negatieve ziekte.
Het fase I-gedeelte van deze studie is een dosisescalatie van PLX3397 om de maximaal getolereerde dosis (MTD) van PLX3397 te bepalen bij toediening in combinatie met de standaarddosis eribuline. Patiënten zullen worden ingeschreven in cohorten van drie, waarbij de dosisniveaus en het plan worden gebruikt zoals uiteengezet in de statistische sectie, met 6 patiënten die zijn ingeschreven bij de MTD. Alle patiënten met een toegankelijke tumor moeten bij aanvang van de studie een tumorbiopsie ondergaan voordat met de therapie wordt begonnen. Farmacokinetiek van PLX3397 en eribuline, en bloedspiegels van CSF1 zullen worden verkregen zoals beschreven in rubriek 14. Om een snelle opbouw naar fase Ib en een eerdere start van de fase II-studie mogelijk te maken, zullen patiënten worden opgenomen in fase I met zowel hormoonreceptor-positieve als -negatieve ziekte, en op elke therapielijn, ervan uitgaande dat verder aan de geschiktheidscriteria wordt voldaan.
Dosisbeperkende toxiciteit (DLT) wordt gedefinieerd als elke behandelingsgerelateerde toxiciteit die aan de onderstaande criteria voldoet en optreedt binnen de eerste 21 dagen van de combinatietherapie. Patiënten moeten tijdens de eerste cyclus ten minste 14 dagen PLX3397 en 2 doses eribuline krijgen om als evalueerbaar voor DLT te worden beschouwd (tenzij de gemiste doses te wijten zijn aan een DLT).
Patiënten in elk cohort zullen gedurende ten minste 3 weken (één volledige cyclus) worden gevolgd voordat wordt overgegaan tot opbouw naar het volgende dosisniveau. Als één patiënt in een cohort een DLT ontwikkelt, worden nog eens 3 patiënten op dat niveau ingeschreven. Als er geen extra toxiciteit optreedt bij de zes patiënten, wordt deze specifieke dosis gebruikt voor de fase II-studie en wordt de eerstvolgende hogere dosis beschouwd als de MTD. Er zullen minimaal 12 en maximaal 24 patiënten worden opgenomen in de fase I-studie. De fase II-studie gaat pas van start als de laatste patiënt in de fase I-studie gedurende ten minste 3 weken is gevolgd.
Het fase II-gedeelte van deze studie zal de progressievrije overleving (PFS) evalueren bij patiënten met triple-negatieve borstkanker (TNBC) die werden behandeld met PLX3397 en eribuline, gebruikmakend van de dosis PLX3397 bepaald in de fase Ib-studie in een tweestapsontwerp. Zie het statistische gedeelte voor meer informatie over inschrijving en statistisch ontwerp. De behandeling wordt voorafgegaan door een gewenningsfase van 5 tot 7 dagen, waarin patiënten dagelijks alleen PLX3397 innemen. Patiënten met een toegankelijke tumor ondergaan een kernbiopsie van de tumor vóór de start van de PLX3397-behandeling, en vervolgens wordt een fijne naaldaspiratie of kernbiopsie uitgevoerd op de dag van of de dag vóór de start van eribuline (dag -1 tot dag 0). .
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
California
-
San Francisco, California, Verenigde Staten, 94143
- University of California, San Francisco
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Verenigde Staten, 27710
- Duke University Cancer Center
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Verenigde Staten, 37232
- Vanderbilt-Ingram Cancer Center
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Pathologisch bevestigde diagnose van borstkanker met gedocumenteerde progressieve ziekte.
- Patiënten met stabiele hersenmetastasen komen in aanmerking voor deze studie.
- Ten minste één eerder chemotherapieschema voor gemetastaseerde borstkanker. Voorafgaande behandeling moet ten minste 2 weken voor aanvang van de behandeling worden gestaakt.
- Gelijktijdige therapie met bisfosfonaten is toegestaan.
- Stabiele dosis coumadine-antistolling is toegestaan, op voorwaarde dat de antistolling veilig kan worden gehouden op een International Normalised Ratio (INR) binnen het normale bereik voor tumorbiopsie. Heparine met laag molecuulgewicht (LMWH is de geprefereerde methode van antistolling.
- Protrombinetijd (PT)/International Normalized Ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen de institutionele normale limieten binnen twee weken vóór de eerste biopsie.
- Meetbare ziekte, zoals gedefinieerd door RECIST-richtlijnen of evalueerbare ziekte. Botmetastasen moeten evalueerbaar zijn.
- Ziekte vatbaar voor kernbiopsie. Patiënten met longmetastasen als hun enige plaats van ziekte kunnen zich inschrijven voor deze studie en zullen geen biopsie ondergaan.
- Voor Fase I: patiënten met humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2)-ziekte die tot overexpressie komt, moeten eerder zijn behandeld met trastuzumab. Patiënten met een ziekte die HER2 tot overexpressie brengt, komen niet in aanmerking voor de fase II-studie.
- Leeftijd achttien jaar of ouder.
- Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) </= 2.
- Levensverwachting van >/= 12 weken.
- Patiënten met <graad 1 perifere neuropathie komen in aanmerking voor deze studie.
- Voldoende beenmergreserve: absoluut aantal neutrofielen (ANC) >/= 1000, bloedplaatjes >/= 100.000.
- Adequate nierfunctie: serumcreatinine </= 1,5x bovengrens van normaal (ULN) OF berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min.
- Natrium-, kalium- en chloridewaarden binnen de normale institutionele grenzen.
- Adequate leverfunctie: aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) </= 2,5 x ULN, en totaal bilirubine </= 1,5x bovengrens van normaal. Bij patiënten met leverdisfunctie als gevolg van levermetastasen mogen ASAT en ALAT </= 5 keer de ULN zijn.
- Bij aanvang: ejectiefractie (EF) ≥ 50%, geen bewijs van QT-verlenging, geen voorgeschiedenis van congenitaal lang-QT-syndroom en geen gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het risico op torsades de point verhogen - patiënten kunnen in aanmerking komen voor onderzoek als het geneesmiddel kan worden veranderd in een ander middel met minder risico (zoals het overstappen van citalopram op een alternatief antidepressivum).
- In staat om orale medicatie in te nemen en de hydratatie te behouden.
- Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en bereidheid om te voldoen aan de vereisten van het protocol
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende zes maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel
Specifieke inclusiecriteria voor Fase II
• Patiënten die deelnemen aan het fase II-gedeelte van dit onderzoek moeten ER-, progesteronreceptoren (PR) en HER2-negatieve ziekte hebben, gedefinieerd als minder dan 10% kleuring voor ER en PR, en HER2 niet geamplificeerd door fluorescerende in situ hybridisatie (FISH), 0- 1% door Immunohistochemie (IHC), of 2+ door IHC en geen bewijs van amplificatie door FISH.
Uitsluitingscriteria:
- Behandeling met een andere chemotherapie of hormonale therapie in de afgelopen 2 weken.
- Behandeling met trastuzumab, bevacizumab of andere gerichte therapieën in de afgelopen 2 weken.
- Gelijktijdige behandeling met radiotherapie.
- Doorlopende behandeling met een andere onderzoekstherapie.
- Voorafgaande behandeling met eribuline
- Ernstige, gelijktijdig optredende ziekte, waaronder congestief hartfalen, significante hartziekte en ongecontroleerde hypertensie, waardoor de patiënt waarschijnlijk niet in staat zou zijn om aan het onderzoeksprotocol te voldoen.
- Inadequate beenmerg-, nier- of leverfunctie zoals hierboven gedefinieerd, of een actieve coagulopathie die weefselbiopsie uitsluit.
- Zwangere of zogende vrouwen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen zeven dagen na het starten van het onderzoeksgeneesmiddel een serumzwangerschapstest ondergaan.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: BEHANDELING
- Toewijzing: NIET_RANDOMISEERD
- Interventioneel model: SEQUENTIEEL
- Masker: GEEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
EXPERIMENTEEL: Fase Ib: 600 mg/dag PLX3397 gecombineerd met Eribulin
De behandelingen worden gegeven in cycli van 21 dagen. Voor elke cyclus omvat de behandeling:
|
Doseringsvorm: 100 mg of 200 mg capsules, Dosering: 400 - 1000 mg, orale toediening
Doseringsvorm: 1 mg per 2 ml (0,5 mg per ml); Oplossing (helder, kleurloos, steriel, verpakt in glazen injectieflacon) Dosering: 1,4 mg/m2, 2-5 min IV, Dag 1, 8 q21 dagen
Andere namen:
|
|
EXPERIMENTEEL: Fase Ib: 800 mg/dag PLX3397 gecombineerd met Eribulin
De behandelingen worden gegeven in cycli van 21 dagen. Voor elke cyclus omvat de behandeling:
|
Doseringsvorm: 100 mg of 200 mg capsules, Dosering: 400 - 1000 mg, orale toediening
Doseringsvorm: 1 mg per 2 ml (0,5 mg per ml); Oplossing (helder, kleurloos, steriel, verpakt in glazen injectieflacon) Dosering: 1,4 mg/m2, 2-5 min IV, Dag 1, 8 q21 dagen
Andere namen:
|
|
EXPERIMENTEEL: Fase Ib: 1000 mg/dag PLX3397 gecombineerd met Eribulin
De behandelingen worden gegeven in cycli van 21 dagen. Voor elke cyclus omvat de behandeling:
|
Doseringsvorm: 100 mg of 200 mg capsules, Dosering: 400 - 1000 mg, orale toediening
Doseringsvorm: 1 mg per 2 ml (0,5 mg per ml); Oplossing (helder, kleurloos, steriel, verpakt in glazen injectieflacon) Dosering: 1,4 mg/m2, 2-5 min IV, Dag 1, 8 q21 dagen
Andere namen:
|
|
EXPERIMENTEEL: Fase II: 800 mg/dag PLX3397 lood in +gecombineerd met Eribulin
De behandeling begint met een 7-daagse gewenningsfase van PLX3397 alleen, gevolgd door 21-daagse cycli van PLX3397 in combinatie met eribuline. Behandeling in de aanloopfase:
Behandeling gegeven in elke cyclus van 21 dagen:
|
Doseringsvorm: 100 mg of 200 mg capsules, Dosering: 400 - 1000 mg, orale toediening
Doseringsvorm: 1 mg per 2 ml (0,5 mg per ml); Oplossing (helder, kleurloos, steriel, verpakt in glazen injectieflacon) Dosering: 1,4 mg/m2, 2-5 min IV, Dag 1, 8 q21 dagen
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Maximaal getolereerde dosis (MTD) van PLX3397 gegeven in combinatie met standaarddosis eribuline bij deelnemers met gemetastaseerde borstkanker (fase 1b)
Tijdsspanne: Tot dag 21
|
De MTD werd bepaald met behulp van een standaard dosis-escalatieschema met 3 tot 6 deelnemers per cohort (3+3 ontwerp) voor deelnemers die deelnamen aan fase 1b.
De startdosis van PLX3397 was 600 mg/dag en werd in opeenvolgende cohorten verhoogd tot een dosis van 1000 mg/dag.
Deelnemers aan elk Fase Ib-cohort werden gevolgd op dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) binnen de eerste 21 dagen van de combinatietherapie en moesten tijdens de eerste cyclus ten minste 14 dagen PLX3397 en 2 doses eribuline krijgen om als evalueerbaar voor DLT te worden beschouwd (tenzij de gemiste doses te wijten waren aan een DLT).
Een toxiciteit werd als een DLT beschouwd als deze behandelingsgerelateerd was en voldeed aan specifieke vereisten voor het type toxiciteit en de ernst beoordeeld volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4. De MTD werd gedefinieerd als het laagste dosisniveau waarbij 2 of meer deelnemers aan een cohort hebben een DLT ervaren.
Voor fase 2 werd gekozen voor het dosisniveau net onder de MTD.
|
Tot dag 21
|
|
Aantal deelnemers dat dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) heeft ervaren (fase Ib)
Tijdsspanne: Tot dag 21
|
DLT's zijn geselecteerde, in het protocol beschreven behandelingsgerelateerde toxiciteiten met graad 3 of 4 in ernst volgens CTCAE v4, die optraden binnen de eerste 21 dagen van combinatietherapie voor patiënten die deelnamen aan fase Ib (bijvoorbeeld graad 3 trombocytopenie met significante bloeding, graad 4 neutropenie die langer dan 5 dagen aanhoudt, of een niet-hematologische toxiciteit van graad 3 of hoger anders dan alopecia, tenzij duidelijk niet gerelateerd aan de behandeling).
Graad 3 en 4 toxiciteiten worden als ernstig beschouwd en kunnen levensbedreigend zijn.
Deelnemers moesten tijdens de eerste cyclus ten minste 14 dagen PLX3397 en 2 doses eribuline krijgen om als evalueerbaar voor DLT te worden beschouwd (tenzij de gemiste doses te wijten waren aan een DLT).
Een behandelingsvertraging van meer dan 7 dagen voor PLX3397 of het onvermogen om twee doses eribuline in de eerste cyclus te krijgen als gevolg van toxiciteit die geen verband hield met verergering van kanker of een andere ziekte, werd als een DLT beschouwd.
|
Tot dag 21
|
|
Percentage van de totale fase II-deelnemers met chemotherapie voorbehandelde triple-negatieve gemetastaseerde borstkanker die na 3 maanden progressievrij is
Tijdsspanne: Tot 3 maanden
|
Progressievrije overleving (PFS) na 3 maanden wordt gedefinieerd als het deel van de deelnemers in de gecombineerde fase II-cohorten dat 90 dagen na studiedag 1, vanaf de eerste toediening van PLX3397 met eribuline, in leven en progressievrij is.
De duur van PFS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf Studiedag 1 tot de ziekteprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook, indien eerder.
Deze analyses zijn ontworpen om alleen objectieve progressiegebeurtenissen op te nemen volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1-criteria.
PFS wordt geschat als een eenvoudig percentage op basis van de resultaten van de tumorbeoordeling na 3 maanden.
Deelnemers voor wie deze beoordeling niet wordt uitgevoerd, worden opgenomen als mislukt, zelfs als bekend is dat ze op dit moment in leven zijn.
Betrouwbaarheidsintervallen worden verstrekt.
|
Tot 3 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Objectief responspercentage (ORR) (fase II)
Tijdsspanne: Van baseline tot afronding van de studie, gemiddeld 24 maanden
|
Het objectieve responspercentage (ORR) wordt gedefinieerd als het deel van de patiënten voor wie de beste algehele respons op het moment van data-cutoff een bevestigde complete respons (CR) of een bevestigde partiële respons (PR) is, zoals beoordeeld volgens de responsevaluatiecriteria bij vaste tumoren ( RECIST) v 1.1 criteria.
De analyse van ORR maakte gebruik van de Per Protocol-populatie.
Patiënten die geen post-baseline tumorbeoordelingen hadden, werden geteld als non-responders.
|
Van baseline tot afronding van de studie, gemiddeld 24 maanden
|
|
Mediane responsduur (fase II)
Tijdsspanne: Vanaf de datum van de eerste bevestigde ziekterespons tot bevestigde ziekteprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook, gemiddeld 2 maanden
|
Duur van respons wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste documentatie van objectieve respons die vervolgens wordt bevestigd tot progressieve ziekte (PD) door de criteria of overlijden door welke oorzaak dan ook.
Hulpverleners van wie niet is gedocumenteerd dat ze progressie hebben gemaakt of zijn overleden op het moment dat de gegevens worden afgesloten, worden correct gecensureerd bij de laatst beschikbare adequate tumorbeoordeling.
De mediane responsduur en het bijbehorende betrouwbaarheidsinterval worden geschat met behulp van de Kaplan-Meier-methode.
|
Vanaf de datum van de eerste bevestigde ziekterespons tot bevestigde ziekteprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook, gemiddeld 2 maanden
|
|
Mediane tijd tot ziekteprogressie (fase II)
Tijdsspanne: Van dag 1 tot de datum van ziekteprogressie, gemiddeld 4 maanden
|
De tijd tot progressie wordt geschat met behulp van de Kaplan-Meier-methode.
Werkzaamheidsreacties, ziekteprogressie en terugval geclassificeerd op basis van RECIST v1.1-criteria zullen worden gebruikt om de progressie te bepalen.
De tijd tot progressie wordt berekend vanaf de eerste toediening van PLX3397 met eribulin.
Deelnemers die geen ziekteprogressie hebben, zullen worden gecensureerd op de datum van de laatste evaluatie voor studieziekte of op het moment van aanvang van de nieuwe therapie, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
Patiënten die na randomisatie geen responsbeoordeling hebben, worden op dag 1 gecensureerd
|
Van dag 1 tot de datum van ziekteprogressie, gemiddeld 4 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (WERKELIJK)
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
Studie voltooiing (WERKELIJK)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (SCHATTING)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (WERKELIJK)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 12751
- NCI-2015-01321 (REGISTRATIE: NCI Clinical Trials Reporting Program)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .