Fase Ib/II undersøgelse af PLX 3397 og Eribulin hos patienter med metastatisk brystkræft
Forbedring af effektiviteten af kemoterapi ved tredobbelt negativ/basallignende brystkræft ved at målrette mod makrofager: Et multicenter fase Ib/II-studie af PLX 3397 og eribulin hos patienter med metastatisk brystkræft
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Dette er et ikke-randomiseret, åbent fase Ib/II-studie, der evaluerer sikkerheden og effektiviteten af eribulin i kombination med PLX3397, en ny CSF1-hæmmer, hos patienter med metastatisk brystkræft. Fase II-delen af dette forsøg vil være begrænset til patienter med tredobbelt negativ sygdom.
Fase I-delen af dette forsøg er en dosiseskalering af PLX3397 for at bestemme den maksimalt tolererede dosis (MTD) af PLX3397, når det gives i kombination med standarddosis eribulin. Patienter vil blive indskrevet i kohorter på tre ved at bruge dosisniveauerne og planen skitseret i det statistiske afsnit, med 6 patienter indskrevet på MTD. Alle patienter med tilgængelig tumor skal have en tumorbiopsi ved studiestart, før behandlingen påbegyndes. Farmakokinetik af PLX3397 og eribulin og blodniveauer af CSF1 vil blive opnået som beskrevet i afsnit 14. For at muliggøre hurtig tilvækst til fase Ib og en tidligere start på fase II-studiet, vil patienter blive indskrevet i fase I med både hormonreceptor-positiv og negativ sygdom, og ved enhver behandlingslinje, forudsat at berettigelseskriterierne ellers er opfyldt.
Dosisbegrænsende toksicitet (DLT) vil blive defineret som enhver behandlingsrelateret toksicitet, der opfylder kriterierne nedenfor og forekommer inden for de første 21 dage af kombinationsbehandling. Patienterne skal have mindst 14 dages PLX3397 og 2 doser eribulin i løbet af den første cyklus for at kunne vurderes for DLT (medmindre de glemte doser skyldes en DLT).
Patienter i hver kohorte vil blive fulgt i mindst 3 uger (én hel cyklus), før der åbnes op til næste dosisniveau. Hvis en patient i en kohorte udvikler en DLT, vil yderligere 3 patienter blive indskrevet på det niveau. Hvis der ikke forekommer yderligere toksicitet hos de seks patienter, vil denne særlige dosis blive brugt til fase II-studiet, og den næste højere dosis vil blive betragtet som MTD. Minimum 12 og maksimum 24 patienter vil blive indskrevet i fase I-studiet. Fase II-studiet vil ikke åbne, før den sidste patient i fase I-studiet er blevet fulgt i mindst 3 uger.
Fase II-delen af dette forsøg vil evaluere progressionsfri overlevelse (PFS) hos patienter med tredobbelt negativ brystcancer (TNBC) behandlet med PLX3397 og eribulin, ved hjælp af dosis af PLX3397 bestemt i fase Ib-studiet i et to-trins design. Se venligst den statistiske sektion for detaljer vedrørende tilmelding og statistisk design. Forud for behandlingen følger en 5 til 7 dages indledningsfase, hvor patienterne vil tage PLX3397 alene dagligt. Patienter med tilgængelig tumor vil gennemgå en kernebiopsi af tumor før påbegyndelse af PLX3397-behandling, og derefter vil en finnålsaspiration eller kernebiopsi blive udført på dagen for eller dagen før starten af eribulin (dag -1 til dag 0) .
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
California
-
San Francisco, California, Forenede Stater, 94143
- University of California, San Francisco
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Forenede Stater, 27710
- Duke University Cancer Center
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Forenede Stater, 37232
- Vanderbilt-Ingram Cancer Center
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Patologisk bekræftet diagnose af brystkræft med dokumenteret progressiv sygdom.
- Patienter med stabile hjernemetastaser er kvalificerede til dette forsøg.
- Mindst én tidligere kemoterapibehandling for metastatisk brystkræft. Forudgående behandling skal seponeres mindst 2 uger før behandlingsstart.
- Samtidig behandling med bisfosfonater er tilladt.
- Stabil dosis coumadin-antikoagulation er tilladt, forudsat at antikoagulering sikkert kan holdes til et internationalt normaliseret forhold (INR) inden for normalområdet med henblik på tumorbiopsi. Heparin med lav molekylvægt (LMWH er den foretrukne metode til antikoagulering.
- Protrombintid (PT)/International Normalized Ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) inden for institutionelle normale grænser inden for to uger før indledende biopsi.
- Målbar sygdom, som defineret af RECIST-retningslinjer eller evaluerbar sygdom. Knoglemetastaser skal være evaluerbare.
- Sygdom modtagelig for kernebiopsi. Patienter med lungemetastaser som deres eneste sygdomssted kan deltage i dette forsøg og vil ikke gennemgå biopsi.
- For fase I: patienter med human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2) overudtrykkende sygdom skal tidligere have været behandlet med trastuzumab. Patienter med HER2-overudtrykkende sygdom er ikke kvalificerede til fase II-studiet.
- Alder atten år eller ældre.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus </= 2.
- Forventet levetid på >/= 12 uger.
- Patienter med < grad 1 perifer neuropati er kvalificerede til dette forsøg.
- Tilstrækkelig knoglemarvsreserve: Absolut neutrofiltal (ANC) >/= 1000, blodplader >/= 100.000.
- Tilstrækkelig nyrefunktion: serumkreatinin </= 1,5x øvre normalgrænse (ULN) ELLER beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
- Natrium-, kalium- og kloridniveauer inden for institutionelle normale grænser.
- Tilstrækkelig leverfunktion: aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) </= 2,5 x ULN og total bilirubin </= 1,5 x øvre normalgrænse. Hos patienter med leverdysfunktion på grund af levermetastaser tillades ASAT og ALAT at være </= 5 gange ULN.
- Ved baseline: Ejektionsfraktion (EF) ≥ 50 %, ingen tegn på QT-forlængelse, ingen historie med medfødt langt QT-syndrom og ingen brug af lægemidler, der vides at øge risikoen for Torsades de Point - patienter kan være berettiget til undersøgelse, hvis lægemidlet kan skiftes til et andet middel med mindre risiko (såsom at skifte fra citalopram til et alternativt antidepressivum).
- Kan tage oral medicin og opretholde hydrering.
- Evne til at give skriftligt informeret samtykke og vilje til at overholde kravene i protokollen
- Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode under behandlingen og i seks måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
Specifikke inklusionskriterier for fase II
• Patienter, der deltager i fase II-delen af dette forsøg, skal have ER, progesteronreceptorer (PR) og HER2 negativ sygdom defineret som mindre end 10 % farvning for ER og PR, og HER2 ikke amplificeret af fluorescerende in situ hybridisering (FISH), 0- 1 % ved immunhistokemi (IHC) eller 2+ ved IHC og ingen tegn på amplifikation med FISH.
Ekskluderingskriterier:
- Behandling med anden kemoterapi eller hormonbehandling inden for de seneste 2 uger.
- Behandling med trastuzumab, bevacizumab eller andre målrettede behandlinger inden for de seneste 2 uger.
- Samtidig behandling med strålebehandling.
- Løbende behandling med enhver anden undersøgelsesterapi.
- Forudgående behandling med eribulin
- Alvorlig, samtidig sygdom, herunder kongestiv hjertesvigt, betydelig hjertesygdom og ukontrolleret hypertension, der sandsynligvis ville forhindre patienten i at være i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen.
- Utilstrækkelig knoglemarvs-, nyre- eller leverfunktion som defineret ovenfor eller en aktiv koagulopati, der udelukker vævsbiopsi.
- Gravide eller ammende kvinder og kvinder i den fødedygtige alder, som ikke bruger en effektiv præventionsmetode. Kvinder i den fødedygtige alder skal gennemgå en serumgraviditetstest inden for syv dage efter påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: NON_RANDOMIZED
- Interventionel model: SEKVENTIEL
- Maskning: INGEN
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTEL: Fase Ib: 600 mg/dag PLX3397 kombineret med Eribulin
Behandlinger gives i 21 dages cyklusser. For hver cyklus inkluderer behandlingen:
|
Doseringsform: 100 mg eller 200 mg kapsler, Dosering: 400 - 1000 mg, oral administration
Doseringsform: 1 mg pr. 2 ml (0,5 mg pr. ml); Opløsning (klar, farveløs, steril, pakket i hætteglas) Dosering: 1,4 mg/m2, 2-5 min IV, Dag 1, 8 q21 dage
Andre navne:
|
|
EKSPERIMENTEL: Fase Ib: 800 mg/dag PLX3397 kombineret med Eribulin
Behandlinger gives i 21 dages cyklusser. For hver cyklus inkluderer behandlingen:
|
Doseringsform: 100 mg eller 200 mg kapsler, Dosering: 400 - 1000 mg, oral administration
Doseringsform: 1 mg pr. 2 ml (0,5 mg pr. ml); Opløsning (klar, farveløs, steril, pakket i hætteglas) Dosering: 1,4 mg/m2, 2-5 min IV, Dag 1, 8 q21 dage
Andre navne:
|
|
EKSPERIMENTEL: Fase Ib: 1000 mg/dag PLX3397 kombineret med eribulin
Behandlinger gives i 21 dages cyklusser. For hver cyklus inkluderer behandlingen:
|
Doseringsform: 100 mg eller 200 mg kapsler, Dosering: 400 - 1000 mg, oral administration
Doseringsform: 1 mg pr. 2 ml (0,5 mg pr. ml); Opløsning (klar, farveløs, steril, pakket i hætteglas) Dosering: 1,4 mg/m2, 2-5 min IV, Dag 1, 8 q21 dage
Andre navne:
|
|
EKSPERIMENTEL: Fase II: 800 mg/dag PLX3397 bly i + kombineret med eribulin
Behandlingen begynder med en 7 dages indledende fase af PLX3397 alene, efterfulgt af 21 dages cyklusser med PLX3397 i kombination med eribulin. Behandling i indledende fase:
Behandling givet i hver 21-dages cyklus:
|
Doseringsform: 100 mg eller 200 mg kapsler, Dosering: 400 - 1000 mg, oral administration
Doseringsform: 1 mg pr. 2 ml (0,5 mg pr. ml); Opløsning (klar, farveløs, steril, pakket i hætteglas) Dosering: 1,4 mg/m2, 2-5 min IV, Dag 1, 8 q21 dage
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Maksimal tolereret dosis (MTD) af PLX3397 givet i kombination med standarddosis eribulin hos deltagere med metastatisk brystkræft (fase 1b)
Tidsramme: Op til dag 21
|
MTD'en blev bestemt ved hjælp af et standard dosis-eskaleringsskema med 3 til 6 deltagere pr. kohorte (3+3 design) for deltagere indskrevet i fase 1b.
Startdosisniveauet for PLX3397 var 600 mg/dag og blev hævet i successive kohorter op til en dosis på 1000 mg/dag.
Deltagerne i hver fase Ib-kohorte blev fulgt for dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er) inden for de første 21 dage af kombinationsbehandlingen og skulle modtage mindst 14 dages PLX3397 og 2 doser eribulin i den første cyklus for at kunne anses for evaluerbare for DLT (medmindre de glemte doser skyldtes en DLT).
En toksicitet blev betragtet som en DLT, hvis den var behandlingsrelateret og opfyldte specifikke krav til type toksicitet og sværhedsgrad vurderet i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4. MTD blev defineret som det laveste dosisniveau, hvor 2 eller mere deltagere i en kohorte oplevede en DLT.
Dosisniveauet lige under MTD blev valgt til fase 2.
|
Op til dag 21
|
|
Antal deltagere, der oplevede dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er) (fase Ib)
Tidsramme: Op til dag 21
|
DLT'er er udvalgte behandlingsrelaterede toksiciteter beskrevet i protokollen, som var grad 3 eller 4 i sværhedsgrad pr. CTCAE v4, der forekommer inden for de første 21 dage af kombinationsbehandling for patienter indskrevet i fase Ib (f.eks. grad 3 trombocytopeni med signifikant blødning, grad 4 neutropeni, der varer mere end 5 dage, eller enhver anden grad 3 eller højere ikke-hæmatologisk toksicitet end alopeci, medmindre det klart ikke er relateret til behandlingen).
Grad 3 og 4 toksicitet anses for at være alvorlig og kan være livstruende.
Deltagerne skulle modtage mindst 14 dages PLX3397 og 2 doser eribulin i løbet af den første cyklus for at kunne anses for at kunne evalueres for DLT (medmindre de glemte doser skyldtes en DLT).
En behandlingsforsinkelse på mere end 7 dage for PLX3397 eller manglende evne til at få to doser eribulin i den første cyklus på grund af toksicitet, der ikke var relateret til kræftforværring eller anden sygdom, blev betragtet som en DLT.
|
Op til dag 21
|
|
Procentdel af samlede fase II-deltagere med kemoterapi forbehandlet tredobbelt negativ metastatisk brystkræft, som er udviklingsfri efter 3 måneder
Tidsramme: Op til 3 måneder
|
Progressionsfri overlevelse (PFS) efter 3 måneder er defineret som andelen af deltagere i de kombinerede fase II-kohorter, der er i live og progressionsfri 90 dage efter undersøgelsesdag 1, fra den første administration af PLX3397 med eribulin.
Varigheden af PFS er defineret som tiden fra undersøgelsesdag 1 til det tidligere af sygdomsprogression eller død på grund af en hvilken som helst årsag.
Disse analyser er designet til kun at inkludere objektive progressionshændelser i henhold til kriterierne for responsevaluering i solide tumorer (RECIST) v1.1.
PFS vil blive estimeret som en simpel procentdel baseret på resultaterne af 3 måneders tumorvurderingen.
Deltagere, for hvem denne vurdering ikke udføres, vil blive inkluderet som fejl, selvom de vides at være i live på dette tidspunkt.
Der vil blive givet konfidensintervaller.
|
Op til 3 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Objektiv responsrate (ORR) (fase II)
Tidsramme: Fra baseline til studiet er afsluttet, i gennemsnit 24 måneder
|
Den objektive responsrate (ORR) er defineret som andelen af patienter, for hvem den bedste overordnede respons på tidspunktet for data cutoff er bekræftet komplet respons (CR) eller bekræftet partiel respons (PR) som vurderet efter responsevalueringskriterier i solide tumorer ( RECIST) v 1.1 kriterier.
Analysen af ORR anvendte Per Protocol-populationen.
Patienter, der ikke havde nogen post-baseline tumorvurderinger, blev talt som ikke-respondere.
|
Fra baseline til studiet er afsluttet, i gennemsnit 24 måneder
|
|
Median varighed af respons (fase II)
Tidsramme: Fra datoen for første bekræftede sygdomsrespons til bekræftet sygdomsprogression eller død på grund af en hvilken som helst årsag, i gennemsnit 2 måneder
|
Varighed af respons er defineret som tiden fra første dokumentation af objektiv respons, der efterfølgende bekræftes til progressiv sygdom (PD) af kriterierne eller død på grund af en hvilken som helst årsag.
Respondenter, der ikke er blevet dokumenteret at have udviklet sig eller døde på tidspunktet for data cutoff, vil blive ret censureret ved den sidst tilgængelige tilstrækkelige tumorvurdering.
Median varighed af respons og dets tilhørende konfidensinterval vil blive estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier metoden.
|
Fra datoen for første bekræftede sygdomsrespons til bekræftet sygdomsprogression eller død på grund af en hvilken som helst årsag, i gennemsnit 2 måneder
|
|
Mediantid til sygdomsprogression (fase II)
Tidsramme: Fra dag 1 til datoen for sygdomsprogression, i gennemsnit 4 måneder
|
Tid til progression vil blive estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier metoden.
Effektresponser, sygdomsprogression og tilbagefald klassificeret baseret på RECIST v1.1-kriterier vil blive brugt til at bestemme progression.
Tid til progression vil blive beregnet fra den første administration af PLX3397 med eribulin.
Deltagere, der ikke har sygdomsprogression, vil blive censureret på datoen for den sidste evaluering for undersøgelsessygdom eller på tidspunktet for påbegyndelse af den nye behandling, alt efter hvad der er tidligere.
Patienter, der mangler nogen responsvurdering efter randomisering, vil blive censureret på dag 1
|
Fra dag 1 til datoen for sygdomsprogression, i gennemsnit 4 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (FAKTISKE)
Primær færdiggørelse (FAKTISKE)
Studieafslutning (FAKTISKE)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (SKØN)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (FAKTISKE)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 12751
- NCI-2015-01321 (REGISTRERING: NCI Clinical Trials Reporting Program)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .