Vaihe Ib/II -tutkimus PLX 3397:stä ja eribuliinista potilailla, joilla on metastaattinen rintasyöpä
Kemoterapian tehon parantaminen kolminkertaisessa negatiivisessa/peruskaltaisessa rintasyövässä kohdentamalla makrofagit: Monikeskusvaiheen Ib/II-tutkimus PLX 3397:stä ja eribuliinista potilailla, joilla on metastaattinen rintasyöpä
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä on ei-satunnaistettu, avoin vaihe Ib/II tutkimus, jossa arvioidaan eribuliinin turvallisuutta ja tehoa yhdessä PLX3397:n, uuden CSF1-estäjän kanssa, potilailla, joilla on metastaattinen rintasyöpä. Tämän tutkimuksen vaiheen II osa rajoittuu potilaisiin, joilla on kolminkertaisesti negatiivinen sairaus.
Tämän tutkimuksen vaiheen I osa on PLX3397:n annoksen nostaminen PLX3397:n suurimman siedetyn annoksen (MTD) määrittämiseksi, kun sitä annetaan yhdessä standardiannoksen eribuliinin kanssa. Potilaat rekisteröidään kolmen hengen kohortteihin käyttäen tilastoosiossa esitettyjä annostasoja ja suunnitelmaa, ja MTD:lle otetaan mukaan kuusi potilasta. Kaikilta potilailta, joilla on saavutettavissa oleva kasvain, on otettava kasvainbiopsia tutkimuksen alussa ennen hoidon aloittamista. PLX3397:n ja eribuliinin farmakokinetiikka ja CSF1:n veren tasot saadaan osiossa 14 kuvatulla tavalla. Nopea siirtyminen vaiheeseen Ib ja faasin II tutkimuksen aikaisempi alkaminen mahdollistaa potilaat, joilla on sekä hormonireseptoripositiivinen että -negatiivinen sairaus, ja kaikilla hoidon aloilla olettaen, että kelpoisuuskriteerit muuten täyttyvät.
Annosta rajoittavalla toksisuudella (DLT) määritellään mikä tahansa hoitoon liittyvä toksisuus, joka täyttää alla olevat kriteerit ja esiintyy yhdistelmähoidon ensimmäisen 21 päivän aikana. Potilaiden on saatava vähintään 14 päivää PLX3397:ää ja 2 eribuliiniannosta ensimmäisen syklin aikana, jotta heidät voidaan arvioida DLT:n suhteen (elleivät unohtuneet annokset johdu DLT:stä).
Kunkin kohortin potilaita seurataan vähintään 3 viikon ajan (yksi täysi sykli) ennen kuin aloitetaan kartoitus seuraavalle annostasolle. Jos yhdelle potilaalle missä tahansa kohortissa kehittyy DLT, 3 potilasta lisätään tälle tasolle. Jos lisätoksisuutta ei esiinny näillä kuudella potilaalla, tätä nimenomaista annosta käytetään vaiheen II tutkimuksessa, ja seuraavaa suurempaa annosta pidettäisiin MTD:nä. Vähintään 12 ja enintään 24 potilasta otetaan mukaan vaiheen I tutkimukseen. Vaiheen II tutkimus avataan vasta, kun vaiheen I tutkimuksen viimeistä potilasta on seurattu vähintään 3 viikkoa.
Tämän tutkimuksen vaiheen II osassa arvioidaan etenemisvapaata eloonjäämistä (PFS) potilailla, joilla on kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä (TNBC), joita hoidetaan PLX3397:llä ja eribuliinilla käyttäen PLX3397:n annosta, joka määritettiin vaiheen Ib tutkimuksessa kaksivaiheisessa suunnittelussa. Katso tilasto-osiosta lisätietoja ilmoittautumisesta ja tilastosuunnittelusta. Hoitoa edeltää 5–7 päivää kestävä aloitusvaihe, jossa potilaat ottavat yksin PLX3397:n päivittäin. Potilaille, joilla on helposti saavutettavissa oleva kasvain, tehdään kasvaimen ydinbiopsia ennen PLX3397-hoidon aloittamista, ja sen jälkeen suoritetaan hienon neulan aspiraatio tai ydinbiopsia eribuliinihoidon aloittamista edeltävänä päivänä tai sitä edeltävänä päivänä (päivä -1 - päivä 0). .
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
California
-
San Francisco, California, Yhdysvallat, 94143
- University of California, San Francisco
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Yhdysvallat, 27710
- Duke University Cancer Center
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Yhdysvallat, 37232
- Vanderbilt-Ingram Cancer Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Patologisesti vahvistettu rintasyövän diagnoosi ja dokumentoitu etenevä sairaus.
- Potilaat, joilla on vakaat aivometastaasit, voivat osallistua tähän tutkimukseen.
- Vähintään yksi aikaisempi kemoterapia-ohjelma metastasoituneen rintasyövän hoitoon. Aikaisempi hoito on lopetettava vähintään 2 viikkoa ennen hoidon aloittamista.
- Samanaikainen hoito bisfosfonaateilla on sallittu.
- Stabiiliannos kumadiiniantikoagulaatio on sallittua edellyttäen, että antikoagulaatio voidaan turvallisesti pitää kansainvälisessä normalisoidussa suhteessa (INR) normaalialueella kasvainbiopsiaa varten. Pienen molekyylipainon omaava hepariini (LMWH on edullinen antikoagulaatiomenetelmä.
- Protrombiiniaika (PT)/Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) laitoksen normaalin rajoissa kahden viikon sisällä ennen ensimmäistä biopsiaa.
- Mitattavissa oleva sairaus, sellaisena kuin se on määritelty RECIST-ohjeissa tai arvioitava sairaus. Luumetastaasien on oltava arvioitavissa.
- Tauti, joka voidaan tehdä ydinbiopsialla. Potilaat, joilla on keuhkojen etäpesäkkeitä ainoana sairauskohtana, voivat ilmoittautua tähän tutkimukseen, eikä heille tehdä biopsiaa.
- Vaihe I: potilaita, joilla on ihmisen epidermaalisen kasvutekijäreseptori 2:n (HER2) yli-ilmentävä sairaus, on täytynyt olla aiemmin hoidettu trastutsumabilla. Potilaat, joilla on HER2:ta yli-ilmentävä sairaus, eivät ole kelvollisia faasin II tutkimukseen.
- Ikä kahdeksantoista vuotta tai vanhempi.
- Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila </= 2.
- Elinajanodote >/= 12 viikkoa.
- Potilaat, joilla on < asteen 1 perifeerinen neuropatia, ovat oikeutettuja tähän tutkimukseen.
- Riittävä luuydinreservi: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >/= 1000, verihiutaleet >/= 100 000.
- Riittävä munuaisten toiminta: seerumin kreatiniini </= 1,5x normaalin yläraja (ULN) TAI laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min.
- Natrium-, kalium- ja kloridipitoisuudet laitosten normaaleissa rajoissa.
- Riittävä maksan toiminta: aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) </= 2,5 x ULN ja kokonaisbilirubiini </= 1,5 x normaalin yläraja. Potilailla, joilla on maksametastaaseista johtuva maksan toimintahäiriö, ASAT- ja ALAT-arvot saavat olla </= 5 kertaa ULN-arvot.
- Lähtötilanteessa: ejektiofraktio (EF) ≥ 50 %, ei todisteita QT-ajan pidentymisestä, ei synnynnäistä pitkän QT-oireyhtymän historiaa, eikä sellaisten lääkkeiden käyttöä, joiden tiedetään lisäävän Torsades de Pointin riskiä - potilaat voivat olla kelvollisia tutkimukseen, jos lääke voidaan vaihtaa toiseen aineeseen pienemmällä riskillä (kuten sitalopraamista vaihtoehtoiseen masennuslääkkeeseen).
- Pystyy ottamaan suun kautta otettavia lääkkeitä ja ylläpitämään nesteytystä.
- Kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus ja halu noudattaa protokollan vaatimuksia
- Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja kuuden kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen saamisen jälkeen
Erityiset sisällyttämiskriteerit vaiheeseen II
• Tämän tutkimuksen faasin II osaan ilmoittautuvilla potilailla on oltava ER-, progesteronireseptori- (PR) ja HER2-negatiivinen sairaus, joka määritellään alle 10 %:n värjäytykseksi ER:n ja PR:n suhteen, ja HER2:ta ei ole monistettu fluoresoivalla in situ -hybridisaatiolla (FISH), 0- 1 % immunohistokemialla (IHC) tai 2+ IHC:llä, eikä näyttöä FISH:n monistumisesta.
Poissulkemiskriteerit:
- Hoito toisella kemoterapialla tai hormonihoidolla viimeisen 2 viikon aikana.
- Hoito trastutsumabilla, bevasitsumabilla tai muilla kohdistetuilla hoidoilla viimeisen 2 viikon aikana.
- Samanaikainen hoito sädehoidon kanssa.
- Jatkuva hoito minkä tahansa muun tutkimushoidon kanssa.
- Aiempi eribuliinihoito
- Vaikea, samanaikainen sairaus, mukaan lukien kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, merkittävä sydänsairaus ja hallitsematon verenpaine, jotka todennäköisesti estäisivät potilasta pystymästä noudattamaan tutkimusprotokollaa.
- Riittämätön luuytimen, munuaisten tai maksan toiminta, kuten edellä on määritelty, tai aktiivinen koagulopatia, joka estää kudosbiopsian.
- Raskaana olevat tai imettävät naiset ja hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää. Hedelmällisessä iässä oleville naisille on tehtävä seerumin raskaustesti seitsemän päivän kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: EI_SATUNNAISTUJA
- Inventiomalli: SEKVENTIALINEN
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
KOKEELLISTA: Vaihe Ib: 600 mg/päivä PLX3397 yhdistettynä eribuliiniin
Hoidot annetaan 21 päivän sykleissä. Jokaiselle syklille hoito sisältää:
|
Annostusmuoto: 100 mg tai 200 mg kapselit, Annostus: 400 - 1000 mg, suun kautta
Annosmuoto: 1 mg per 2 ml (0,5 mg per ml); Liuos (kirkas, väritön, steriili, pakattu lasiinjektiopulloon) Annostus: 1,4 mg/m2, 2-5 min IV, päivä 1, 8 q21 päivää
Muut nimet:
|
|
KOKEELLISTA: Vaihe Ib: 800 mg/päivä PLX3397 yhdistettynä eribuliiniin
Hoidot annetaan 21 päivän sykleissä. Jokaiselle syklille hoito sisältää:
|
Annostusmuoto: 100 mg tai 200 mg kapselit, Annostus: 400 - 1000 mg, suun kautta
Annosmuoto: 1 mg per 2 ml (0,5 mg per ml); Liuos (kirkas, väritön, steriili, pakattu lasiinjektiopulloon) Annostus: 1,4 mg/m2, 2-5 min IV, päivä 1, 8 q21 päivää
Muut nimet:
|
|
KOKEELLISTA: Vaihe Ib: 1000 mg/päivä PLX3397 yhdistettynä eribuliiniin
Hoidot annetaan 21 päivän sykleissä. Jokaiselle syklille hoito sisältää:
|
Annostusmuoto: 100 mg tai 200 mg kapselit, Annostus: 400 - 1000 mg, suun kautta
Annosmuoto: 1 mg per 2 ml (0,5 mg per ml); Liuos (kirkas, väritön, steriili, pakattu lasiinjektiopulloon) Annostus: 1,4 mg/m2, 2-5 min IV, päivä 1, 8 q21 päivää
Muut nimet:
|
|
KOKEELLISTA: Vaihe II: 800 mg/päivä PLX3397-lyijyä + yhdistettynä eribuliiniin
Hoito alkaa 7 päivää kestävällä PLX3397:n aloitusvaiheella, jota seuraa 21 päivän PLX3397:n ja eribuliinin yhdistelmä. Aloitusvaiheen hoito:
Hoito annetaan jokaisessa 21 päivän syklissä:
|
Annostusmuoto: 100 mg tai 200 mg kapselit, Annostus: 400 - 1000 mg, suun kautta
Annosmuoto: 1 mg per 2 ml (0,5 mg per ml); Liuos (kirkas, väritön, steriili, pakattu lasiinjektiopulloon) Annostus: 1,4 mg/m2, 2-5 min IV, päivä 1, 8 q21 päivää
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Suurin siedetty annos (MTD) PLX3397:tä annettuna yhdessä standardiannoksen eribuliinin kanssa osallistujille, joilla on metastaattinen rintasyöpä (vaihe 1b)
Aikaikkuna: Päivään 21 asti
|
MTD määritettiin käyttämällä tavanomaista annos-eskalaatiokaaviota, jossa oli 3-6 osallistujaa kohorttia kohden (3+3 malli) vaiheeseen 1b ilmoittautuneille osallistujille.
PLX3397:n aloitusannostaso oli 600 mg/vrk, ja sitä nostettiin peräkkäisissä kohortteissa annokseen 1000 mg/vrk.
Jokaisen faasin Ib kohortin osallistujia seurattiin annosta rajoittavien toksisuuksien (DLT) varalta yhdistelmähoidon ensimmäisen 21 päivän aikana, ja heidän oli saatava vähintään 14 päivää PLX3397:ää ja 2 annosta eribuliinia ensimmäisen syklin aikana, jotta heidät pidettiin arvioitavissa DLT:n suhteen. (elleivät unohtuneet annokset johtuneet DLT:stä).
Myrkyllisyyttä pidettiin DLT:nä, jos se liittyi hoitoon ja täytti erityiset vaatimukset myrkyllisyyden tyypille ja vakavuusasteelle arvioituna haittatapahtumien yleisen terminologian kriteerien (CTCAE) version 4 mukaisesti. MTD määriteltiin pienimmäksi annostasoksi, jolla 2 tai enemmän kohortin osallistujat kokivat DLT:n.
Vaiheeseen 2 valittiin MTD:n alapuolella oleva annostaso.
|
Päivään 21 asti
|
|
Osallistujien määrä, jotka kokivat annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT) (vaihe Ib)
Aikaikkuna: Päivään 21 asti
|
DLT:t ovat valikoituja hoitoon liittyviä toksisuuksia, jotka on kuvattu protokollassa ja jotka olivat vakavuusasteeltaan 3 tai 4 CTCAE v4:n mukaan ja joita esiintyi ensimmäisen 21 päivän aikana yhdistelmähoidon aikana potilailla, jotka oli otettu vaiheeseen Ib (esimerkiksi asteen 3 trombosytopenia, johon liittyy merkittävää verenvuotoa, aste 4 yli 5 päivää kestävä neutropenia tai mikä tahansa asteen 3 tai korkeampi ei-hematologinen toksisuus, paitsi hiustenlähtö, ellei se selvästi liity hoitoon).
Asteiden 3 ja 4 toksisuuksia pidetään vakavina ja ne voivat olla hengenvaarallisia.
Osallistujien oli saatava vähintään 14 päivää PLX3397:ää ja 2 eribuliiniannosta ensimmäisen syklin aikana, jotta heidät pidettiin arvioitavissa DLT:n suhteen (elleivät unohtuneet annokset johtuneet DLT:stä).
Yli 7 päivän hoidon viivästyminen PLX3397:n kohdalla tai kyvyttömyys saada kahta eribuliiniannosta ensimmäisessä syklissä toksisuudesta johtuen, joka ei liittynyt syövän pahenemiseen tai muuhun sairauteen, katsottiin DLT:ksi.
|
Päivään 21 asti
|
|
Prosenttiosuus kaikista vaiheen II kemoterapiaa saaneista kolminkertaisesti negatiivisesta metastaattisesta rintasyövästä 3 kuukauden iässä
Aikaikkuna: Jopa 3 kuukautta
|
Progression-free survival (PFS) 3 kuukauden kohdalla määritellään niiden osallistujien osuutena yhdistetyissä faasin II kohortteissa, jotka ovat elossa ja taudin etenemisestä vapaita 90 päivää tutkimuspäivän 1 jälkeen ensimmäisestä PLX3397:n eribuliinin annosta.
PFS:n kesto määritellään ajanjaksoksi tutkimuspäivästä 1 sairauden etenemisen tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman aikaisempaan.
Nämä analyysit on suunniteltu sisältämään vain objektiiviset etenemistapahtumat kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) v1.1 kriteerien mukaisesti.
PFS arvioidaan yksinkertaisena prosenttiosuutena kolmen kuukauden kasvaimen arvioinnin tulosten perusteella.
Osallistujat, joille tätä arviointia ei suoriteta, sisällytetään epäonnistuneiksi, vaikka heidän tiedetään olevan elossa tällä hetkellä.
Luottamusvälit tarjotaan.
|
Jopa 3 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Objektiivinen vasteprosentti (ORR) (vaihe II)
Aikaikkuna: Lähtötilanteesta tutkimuksen päättymiseen, keskimäärin 24 kuukautta
|
Objektiivinen vasteprosentti (ORR) määritellään niiden potilaiden osuutena, joiden paras kokonaisvaste tietojen katkaisuhetkellä on vahvistettu täydellinen vaste (CR) tai vahvistettu osittainen vaste (PR) kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien mukaan ( RECIST) v 1.1 kriteerit.
ORR-analyysissä käytettiin protokollakohtaista populaatiota.
Potilaat, joilla ei ollut perustason jälkeisiä kasvainarviointeja, laskettiin reagoimattomiksi.
|
Lähtötilanteesta tutkimuksen päättymiseen, keskimäärin 24 kuukautta
|
|
Keskimääräinen vasteaika (vaihe II)
Aikaikkuna: Ensimmäisen vahvistetun sairausvasteen päivämäärästä vahvistettuun taudin etenemiseen tai mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan, keskimäärin 2 kuukautta
|
Vasteen kesto määritellään ajaksi ensimmäisestä objektiivisen vasteen dokumentoinnista, joka myöhemmin vahvistetaan eteneväksi taudiksi (PD) tai mistä tahansa syystä johtuvasta kuolemasta.
Vastaajat, joiden ei ole dokumentoitu eteneneen tai kuolleen tietojen katkaisuhetkellä, sensuroidaan oikein viimeisen saatavilla olevan riittävän kasvainarvioinnin yhteydessä.
Vasteen mediaanikesto ja siihen liittyvä luottamusväli arvioidaan Kaplan-Meier-menetelmällä.
|
Ensimmäisen vahvistetun sairausvasteen päivämäärästä vahvistettuun taudin etenemiseen tai mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan, keskimäärin 2 kuukautta
|
|
Mediaaniaika taudin etenemiseen (vaihe II)
Aikaikkuna: Päivästä 1 taudin etenemispäivään, keskimäärin 4 kuukautta
|
Etenemiseen kuluva aika arvioidaan Kaplan-Meier-menetelmällä.
Etenemisen määrittämiseen käytetään RECIST v1.1 -kriteerien perusteella luokiteltuja tehokkuusvasteita, taudin etenemistä ja uusiutumista.
Etenemiseen kuluva aika lasketaan ensimmäisestä PLX3397:n eribuliinin annosta.
Osallistujat, joilla ei ole sairauden etenemistä, sensuroidaan viimeisen tutkimussairauden arvioinnin päivämääränä tai uuden hoidon aloittamisen yhteydessä sen mukaan, kumpi on aikaisempi.
Potilaat, joilta ei ole arvioitu vastetta satunnaistamisen jälkeen, sensuroidaan päivänä 1
|
Päivästä 1 taudin etenemispäivään, keskimäärin 4 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (TODELLINEN)
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 12751
- NCI-2015-01321 (REKISTERÖINTI: NCI Clinical Trials Reporting Program)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .