Estudo de Fase Ib/II de PLX 3397 e Eribulina em Pacientes com Câncer de Mama Metastático
Melhorando a eficácia da quimioterapia em câncer de mama triplo negativo/basal-like visando macrófagos: um estudo multicêntrico de fase Ib/II de PLX 3397 e eribulina em pacientes com câncer de mama metastático
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este é um estudo de fase Ib/II aberto, não randomizado, avaliando a segurança e a eficácia da eribulina em combinação com PLX3397, um novo inibidor de CSF1, em pacientes com câncer de mama metastático. A parte da fase II deste estudo será limitada a pacientes com doença triplamente negativa.
A fase I deste estudo é um escalonamento de dose de PLX3397 para determinar a dose máxima tolerada (MTD) de PLX3397 quando administrado em combinação com a dose padrão de eribulina. Os pacientes serão inscritos em coortes de três, usando os níveis de dose e o plano descritos na seção estatística, com 6 pacientes inscritos no MTD. Todos os pacientes com tumor acessível deverão fazer uma biópsia do tumor no início do estudo antes de iniciar a terapia. A farmacocinética de PLX3397 e eribulina e os níveis sanguíneos de CSF1 serão obtidos conforme descrito na seção 14. Para permitir a passagem rápida para a fase Ib e um início mais precoce para o estudo de fase II, os pacientes serão inscritos na fase I com doença positiva e negativa para receptores hormonais e em qualquer linha de terapia, desde que os critérios de elegibilidade sejam atendidos.
A toxicidade limitante da dose (DLT) será definida como qualquer toxicidade relacionada ao tratamento que satisfaça os critérios abaixo e ocorra nos primeiros 21 dias de terapia combinada. Os pacientes devem receber pelo menos 14 dias de PLX3397 e 2 doses de eribulina durante o primeiro ciclo para serem considerados avaliáveis para DLT (a menos que as doses perdidas sejam devido a um DLT).
Os pacientes em cada coorte serão acompanhados por pelo menos 3 semanas (um ciclo completo) antes de iniciar o acúmulo para o próximo nível de dose. Se um paciente em qualquer coorte desenvolver um DLT, outros 3 pacientes serão inscritos nesse nível. Se nenhuma toxicidade adicional ocorrer nos seis pacientes, essa dose específica será usada para o teste de fase II e a próxima dose mais alta será considerada a MTD. Um mínimo de 12 e máximo de 24 pacientes serão incluídos no estudo de fase I. O estudo de fase II não será aberto até que o último paciente do estudo de fase I tenha sido acompanhado por pelo menos 3 semanas.
A parte da fase II deste estudo avaliará a sobrevida livre de progressão (PFS) em pacientes com câncer de mama triplo negativo (TNBC) tratados com PLX3397 e eribulina, usando a dose de PLX3397 determinada no estudo de fase Ib em um projeto de duas etapas. Consulte a seção de estatísticas para obter detalhes sobre matrícula e design estatístico. O tratamento é precedido por uma fase inicial de 5 a 7 dias, na qual os pacientes tomarão PLX3397 sozinho diariamente. Os pacientes com tumor acessível serão submetidos a uma biópsia central do tumor antes do início do tratamento com PLX3397 e, em seguida, uma aspiração com agulha fina ou biópsia central será realizada no dia ou no dia anterior ao início da eribulina (dia -1 ao dia 0) .
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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California
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San Francisco, California, Estados Unidos, 94143
- University of California, San Francisco
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Duke University Cancer Center
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
- Vanderbilt-Ingram Cancer Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnóstico patologicamente confirmado de câncer de mama com doença progressiva documentada.
- Pacientes com metástases cerebrais estáveis são elegíveis para este estudo.
- Pelo menos um regime de quimioterapia anterior para câncer de mama metastático. O tratamento anterior deve ser interrompido pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento.
- A terapia concomitante com bisfosfonatos é permitida.
- A anticoagulação com dose estável de coumadina é permitida, desde que a anticoagulação possa ser mantida com segurança em uma Razão Normalizada Internacional (INR) dentro da faixa normal para fins de biópsia do tumor. Heparina de baixo peso molecular (HBPM é o método preferido de anticoagulação.
- Tempo de protrombina (PT)/International Normalized Ratio (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) dentro dos limites institucionais normais dentro de duas semanas antes da biópsia inicial.
- Doença mensurável, conforme definido pelas diretrizes RECIST ou doença avaliável. As metástases ósseas devem ser avaliáveis.
- Doença passível de core biópsia. Pacientes com metástases pulmonares como único local da doença podem se inscrever neste estudo e não serão submetidos à biópsia.
- Para Fase I: pacientes com doença de superexpressão do receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) devem ter sido previamente tratados com trastuzumabe. Pacientes com doença de superexpressão de HER2 não são elegíveis para o estudo de Fase II.
- Idade dezoito anos ou mais.
- Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) </= 2.
- Expectativa de vida >/= 12 semanas.
- Pacientes com neuropatia periférica <grau 1 são elegíveis para este estudo.
- Reserva de medula óssea adequada: Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) >/= 1000, plaquetas >/= 100.000.
- Função renal adequada: creatinina sérica </= 1,5x limite superior do normal (LSN) OU depuração de creatinina calculada ≥ 50 ml/min.
- Níveis de sódio, potássio e cloreto dentro dos limites normais institucionais.
- Função hepática adequada: aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) </= 2,5 x LSN e bilirrubina total </= 1,5x limite superior do normal. Em pacientes com disfunção hepática devido a metástases hepáticas, AST e ALT podem ser </= 5 vezes o LSN.
- No início do estudo: fração de ejeção (FE) ≥ 50%, sem evidência de prolongamento do intervalo QT, sem história de síndrome do QT longo congênito e sem uso de medicamentos conhecidos por aumentar o risco de Torsades de Point - os pacientes podem ser elegíveis para o estudo se o medicamento pode ser mudado para outro agente com menos risco (como mudar de citalopram para um antidepressivo alternativo).
- Capaz de tomar medicamentos orais e manter a hidratação.
- Capacidade de dar consentimento informado por escrito e vontade de cumprir os requisitos do protocolo
- As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método eficaz de controle de natalidade durante o tratamento e por seis meses após receberem a última dose do medicamento do estudo
Critérios de inclusão específicos para a Fase II
• Os pacientes inscritos na parte da fase II deste estudo devem ter ER, receptores de progesterona (PR) e doença HER2 negativa definida como menos de 10% de coloração para ER e PR, e HER2 não amplificado por hibridação fluorescente in situ (FISH), 0- 1% por Imuno-histoquímica (IHC), ou 2+ por IHC e nenhuma evidência de amplificação por FISH.
Critério de exclusão:
- Tratamento com outra quimioterapia ou terapia hormonal nas últimas 2 semanas.
- Tratamento com trastuzumabe, bevacizumabe ou outras terapias direcionadas nas últimas 2 semanas.
- Tratamento concomitante com radioterapia.
- Tratamento contínuo com qualquer outra terapia experimental.
- Tratamento prévio com eribulina
- Doença concomitante grave, incluindo insuficiência cardíaca congestiva, doença cardíaca significativa e hipertensão não controlada, que provavelmente impediria o paciente de cumprir o protocolo do estudo.
- Medula óssea inadequada, função renal ou hepática conforme definido acima, ou uma coagulopatia ativa que impeça a biópsia de tecido.
- Mulheres grávidas ou lactantes e mulheres com potencial para engravidar que não estejam usando um método eficaz de controle de natalidade. As mulheres com potencial para engravidar devem passar por um teste de gravidez sérico dentro de sete dias após o início do medicamento do estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: NON_RANDOMIZED
- Modelo Intervencional: SEQUENCIAL
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: Fase Ib: 600 mg/dia PLX3397 combinado com eribulina
Os tratamentos são administrados em ciclos de 21 dias. Para cada ciclo, o tratamento inclui:
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Forma de dosagem: cápsulas de 100 mg ou 200 mg, Dosagem: 400 - 1000 mg, administração oral
Forma de dosagem: 1 mg por 2 mL (0,5 mg por mL); Solução (límpida, incolor, estéril, embalada em frasco de vidro) Dosagem: 1,4 mg/m2, 2-5 min IV, Dia 1, 8 q21 dias
Outros nomes:
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EXPERIMENTAL: Fase Ib: 800 mg/dia PLX3397 combinado com eribulina
Os tratamentos são administrados em ciclos de 21 dias. Para cada ciclo, o tratamento inclui:
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Forma de dosagem: cápsulas de 100 mg ou 200 mg, Dosagem: 400 - 1000 mg, administração oral
Forma de dosagem: 1 mg por 2 mL (0,5 mg por mL); Solução (límpida, incolor, estéril, embalada em frasco de vidro) Dosagem: 1,4 mg/m2, 2-5 min IV, Dia 1, 8 q21 dias
Outros nomes:
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EXPERIMENTAL: Fase Ib: 1000 mg/dia PLX3397 combinado com eribulina
Os tratamentos são administrados em ciclos de 21 dias. Para cada ciclo, o tratamento inclui:
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Forma de dosagem: cápsulas de 100 mg ou 200 mg, Dosagem: 400 - 1000 mg, administração oral
Forma de dosagem: 1 mg por 2 mL (0,5 mg por mL); Solução (límpida, incolor, estéril, embalada em frasco de vidro) Dosagem: 1,4 mg/m2, 2-5 min IV, Dia 1, 8 q21 dias
Outros nomes:
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EXPERIMENTAL: Fase II: 800 mg/dia PLX3397 Chumbo + Combinado com Eribulina
O tratamento começa com uma fase inicial de 7 dias de PLX3397 isoladamente, seguida por ciclos de 21 dias de PLX3397 em combinação com eribulina. Tratamento de fase inicial:
Tratamento administrado em cada ciclo de 21 dias:
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Forma de dosagem: cápsulas de 100 mg ou 200 mg, Dosagem: 400 - 1000 mg, administração oral
Forma de dosagem: 1 mg por 2 mL (0,5 mg por mL); Solução (límpida, incolor, estéril, embalada em frasco de vidro) Dosagem: 1,4 mg/m2, 2-5 min IV, Dia 1, 8 q21 dias
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Dose Máxima Tolerada (MTD) de PLX3397 Administrada em Combinação com a Dose Padrão de Eribulina em Participantes com Câncer de Mama Metastático (Fase 1b)
Prazo: Até o dia 21
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O MTD foi determinado usando um esquema padrão de escalonamento de dose com 3 a 6 participantes por coorte (design 3+3) para participantes inscritos na Fase 1b.
O nível de dose inicial de PLX3397 foi de 600 mg/dia e foi aumentado em coortes sucessivas até uma dose de 1.000 mg/dia.
Os participantes em cada coorte de Fase Ib foram acompanhados quanto a toxicidades limitantes de dose (DLTs) nos primeiros 21 dias de terapia combinada e tiveram que receber pelo menos 14 dias de PLX3397 e 2 doses de eribulina durante o primeiro ciclo para serem considerados avaliáveis para DLT (a menos que as doses perdidas sejam devido a um DLT).
Uma toxicidade foi considerada um DLT se estivesse relacionada ao tratamento e atendesse aos requisitos específicos para o tipo de toxicidade e gravidade avaliados de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 4. O MTD foi definido como o nível de dose mais baixo no qual 2 ou mais os participantes de uma coorte experimentaram um DLT.
O nível de dose logo abaixo do MTD foi selecionado para a Fase 2.
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Até o dia 21
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Número de participantes que experimentaram Toxicidades Limitantes de Dose (DLTs) (Fase Ib)
Prazo: Até o dia 21
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DLTs são toxicidades selecionadas relacionadas ao tratamento descritas no protocolo que eram Grau 3 ou 4 em gravidade por CTCAE v4, ocorrendo nos primeiros 21 dias de terapia combinada para pacientes inscritos na Fase Ib (por exemplo, Grau 3 trombocitopenia com sangramento significativo, Grau 4 neutropenia com duração superior a 5 dias, ou qualquer toxicidade não hematológica de Grau 3 ou superior, exceto alopecia, a menos que claramente não relacionada ao tratamento).
Toxicidades de grau 3 e 4 são consideradas graves e podem ser fatais.
Os participantes tiveram que receber pelo menos 14 dias de PLX3397 e 2 doses de eribulina durante o primeiro ciclo para serem considerados avaliáveis para DLT (a menos que as doses perdidas fossem devido a um DLT).
Um atraso no tratamento superior a 7 dias para PLX3397 ou incapacidade de receber duas doses de eribulina no primeiro ciclo devido a toxicidade não relacionada ao agravamento do câncer ou outra doença foi considerado um DLT.
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Até o dia 21
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Porcentagem de participantes totais da Fase II com câncer de mama metastático triplo negativo pré-tratado com quimioterapia e sem progressão em 3 meses
Prazo: Até 3 meses
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A sobrevida livre de progressão (PFS) em 3 meses é definida como a proporção de participantes nas coortes combinadas da Fase II que estão vivos e livres de progressão 90 dias após o Dia 1 do estudo, desde a primeira administração de PLX3397 com eribulina.
A duração do PFS é definida como o tempo desde o Dia 1 do Estudo até o primeiro da progressão da doença ou morte devido a qualquer causa.
Essas análises são projetadas para incluir apenas eventos objetivos de progressão de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1.
O PFS será estimado como uma porcentagem simples com base nos resultados da avaliação do tumor de 3 meses.
Os participantes para os quais esta avaliação não for realizada serão incluídos como reprovados, mesmo que estejam vivos neste momento.
Intervalos de confiança serão fornecidos.
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Até 3 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de Resposta Objetiva (ORR) (Fase II)
Prazo: Da linha de base até a conclusão do estudo, uma média de 24 meses
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A taxa de resposta objetiva (ORR) é definida como a proporção de pacientes para os quais a melhor resposta geral no momento do corte de dados é resposta completa confirmada (CR) ou resposta parcial confirmada (PR), conforme avaliado pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos ( RECIST) v 1.1 critérios.
A análise de ORR empregou a população Per Protocol.
Os pacientes que não tiveram nenhuma avaliação tumoral pós-basal foram contados como não respondedores.
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Da linha de base até a conclusão do estudo, uma média de 24 meses
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Duração Mediana da Resposta (Fase II)
Prazo: Da data da primeira resposta confirmada da doença à progressão confirmada da doença ou morte por qualquer causa, uma média de 2 meses
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A duração da resposta é definida como o tempo desde a primeira documentação da resposta objetiva que é subsequentemente confirmada para doença progressiva (DP) pelos critérios ou morte por qualquer causa.
Os respondedores que não foram documentados como tendo progredido ou morrido no momento do corte de dados serão censurados à direita na última avaliação tumoral adequada disponível.
A duração mediana da resposta e seu respectivo intervalo de confiança serão estimados pelo método de Kaplan-Meier.
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Da data da primeira resposta confirmada da doença à progressão confirmada da doença ou morte por qualquer causa, uma média de 2 meses
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Tempo médio para progressão da doença (fase II)
Prazo: Do dia 1 até a data de progressão da doença, uma média de 4 meses
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O tempo de progressão será estimado usando o método Kaplan-Meier.
As respostas de eficácia, progressão da doença e recaída classificadas com base nos critérios RECIST v1.1 serão usadas para determinar a progressão.
O tempo de progressão será calculado a partir da primeira administração de PLX3397 com eribulina.
Os participantes que não tiverem progressão da doença serão censurados na data da última avaliação para a doença do estudo ou no momento do início da nova terapia, o que ocorrer primeiro.
Os pacientes sem qualquer avaliação de resposta após a randomização serão censurados no Dia 1
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Do dia 1 até a data de progressão da doença, uma média de 4 meses
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Colaboradores e Investigadores
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Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (REAL)
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 12751
- NCI-2015-01321 (REGISTRO: NCI Clinical Trials Reporting Program)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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