MISurf 対 InSurE。早産児における低侵襲界面活性剤塗布技術の比較 (MIsurf)

トライアルの必要性 取り組むべき問題は何ですか? 呼吸窮迫症候群 (RDS) は、妊娠 30 週より前に生まれた赤ちゃんの 60% に影響を与える主要な臨床的課題であり、慢性肺疾患や気管支肺異形成症など、非常に早産児の死亡率と罹患率に大きく寄与しています。 これらの小さな乳児の未熟な肺は発達的にサーファクタントが不足していることを考えると、外因性サーファクタント投与は肺の無気肺を防ぐのに有益かもしれません. 早産児の伝統的な方法は、陽圧を使用した人工呼吸を伴う気管内チューブによるものです。 後者は永久的な肺損傷の素因となる.この研究は、超低出生体重の早産児に対するサーファクタント投与の2つの低侵襲方法を比較する大規模な臨床試験の実施の実現可能性を評価しようとしています. そのような比較研究は報告されていないため、提案された研究は、研究デザインの実現可能性をテストし、界面活性剤投与の2つの方法の比較に関する予備データを収集するためのパイロット試験です. この研究の結果は、適切な検出力の計算を含む大規模な臨床試験の設計に役立ちます。

早産児における肺疾患の現在の管理 RDS は、超早産児の死亡率と罹患率に大きく寄与し、それ自体が未熟児の慢性肺疾患 (CLD) の主要な決定要因です。 RDS の最も一般的な原因の 1 つは、界面活性剤の欠乏です。したがって、外因性サーファクタントは、早産児の RDS の治療に頻繁に使用されます。 内因性サーファクタントは通常、II型肺胞細胞によって産生され、この物質は、他の機能の中でも、肺の小さなガス交換単位である肺胞の表面張力を低下させ、調節します.1 サーファクタント治療は、生後数時間以内にレスキュー療法として使用するよりも、生後数時間以内に使用した方が効果的であることが示されています. サーファクタント投与の従来の方法は、気管内チューブを介して乳児に挿管し、人工呼吸を行うもので、後者はしばしば肺の炎症反応を引き起こします。 この反応は、早産に関連する短期および長期の主要な肺疾患であるCLDの発症に大きく寄与することが知られているため、伝統的に、肺の発達の非常に脆弱な段階での人工呼吸器の必要性をサポートしています。 . 呼吸困難の管理の進歩にもかかわらず、1,000 g 未満で生まれた乳児の約 30% は依然として CLD (月経後 36 週齢での酸素必要量として定義) を発症しています。 これらの乳児の一部は、数か月または数年にわたる人工呼吸および/または酸素補給を必要とする重度の肺疾患を発症します。 早産のこの有害な長期転帰の重大な原因は酸化剤であり、換気が介在する損傷と炎症が、肺胞形成の混乱と肺の中隔を引き起こします。

RDS を予防するための十分に確立された治療法の 1 つは、肺の成熟を誘導するために切迫早産の母親にステロイドを出生前に投与することです。 この治療により、新生児の肺コンプライアンスが改善され、外因性サーファクタント療法を必要とする乳児が少なくなります.7 この介入の使用の増加により、出生後のサーファクタントを必ずしも必要としない乳児が増えたため、人工呼吸器の必要性が減少しました。これにより、CPAP（持続気道陽圧）として非侵襲的な圧力サポートを使用して、極度の低出生体重児でも管理できます。機能的残気量。

持続陽圧気道圧 (CPAP) を使用した出生後の非侵襲的呼吸補助は、いくつかの研究で、特に出生直後の適応期間中に開始した場合に、肺の損傷を軽減するのに効果的であることが示されています。 これにより、挿管された機械的人工呼吸コントロールと比較して、換気日数が少なくなり、CLD のリスクが低くなる傾向があります。 しかし、CPAP を開始しても、最終的には最初の 72 時間以内に外因性サーファクタントを投与するために挿管が必要になる乳児の数は、極低出生体重のカテゴリーで高いままです。 通常、CPAP の失敗は、サーファクタント療法を必要とする絶え間ない RDS によるものです。 生後 72 時間以内の挿管の必要性として定義される CPAP 療法の失敗は、妊娠 25 週から 28 週の乳児の有害転帰と関連し、CLD、死亡または CLD および壊死性腸炎のリスクが高いという証拠があります。 同じ試験で、CPAPに失敗した妊娠29週から32週の乳児は、気胸のリスクが高かった.

現在の臨床診療では、新生児科医は機械的陽圧換気を避けるという難問に直面していますが、サーファクタント治療は RDS の初期段階でより効果的であり、CPAP の失敗は有害な結果のリスクを高める可能性があるという知識があります。 したがって、この治療の高い有効性を利用し、人工呼吸とその後の肺損傷の期間を短縮するために、界面活性剤適用の非侵襲的戦略を開発する努力がなされてきました。 今日まで、噴霧に有効な界面活性剤を製造する試みはすべて成功していません。

RDS の治療における最近の進歩 1999 年に、スウェーデンのグループがサーファクタント投与の InSurE 手順を開発しました。これは、サーファクタント投与のみを目的とした挿管と、その後の CPAP への即時抜管を含み、それによって長時間の陽圧換気を回避します。 2008 年のコクラン系統的レビューでは、この方法は、後の選択的サーファクタント療法および継続的な機械換気と比較した場合、機械換気の必要性が少なく、CLD の発生率が低く、空気漏れ症候群が少ないと関連があると結論付けられました。 InSurE は、同じ患者に複数回使用しても効果があることが示されています。 InSurE の不履行は、RDS の重症度および 750g 未満の極端な低出生体重と関連していました。 CURPAP 試験では、INSURE 技術を使用したサーファクタントの予防的投与と、必要に応じて早期の CPAP および早期の選択的サーファクタント療法を比較しました。 この試験では、生後 5 日間の人工呼吸の結果に違いは見られませんでした。

栄養チューブまたは IV カニューレ デバイスを介した低侵襲サーファクタント アプリケーション (MISurf) は、陽圧換気を必要としないサーファクタント投与の最近報告された革新的な方法です。 従来の挿管法と同様に、直接喉頭鏡検査による喉頭の視覚化と同じ技術を使用して、それぞれのデバイスを乳児の気管に配置し、サーファクタントを適用し、人工呼吸なしでデバイスを直ちに取り外します。まだ CPAP を使用していない場合は、処置の直後に鼻 CPAP を使用します。 大規模な非盲検多施設無作為対照試験では、この方法により、妊娠 26 ～ 28 週の早産児の人工呼吸器の必要性が大幅に減少しました。

取り組むべき主な研究課題は何ですか？ このパイロット研究は、大規模な無作為化試験を実施して、記載されている界面活性剤の 2 つの送達方法である MISURF と INSURE を比較することの実現可能性を評価することを目的としています。 この研究デザインが実現可能であることが証明された場合、INSURE と比較して機械的換気を完全に回避した栄養チューブ/IV カニューレ装置を介したサーファクタントの早期投与が、研究集団全体の侵襲的換気の発生率と期間を減少させるという仮説をより大規模な試験で検証します。妊娠 25 ～ 28 週の乳児の CLD の発生率を低下させます。

なぜ今、裁判が必要なのですか？ エビデンスは、サーファクタント療法を投与する古典的で侵襲的な方法が深刻な副作用と関連していることを示しています. この方法は現在、McMaster を含む新生児学で最も一般的に使用されています。 MISurf と InSurE は、新生児学で使用される最も一般的な低侵襲サーファクタント塗布技術です。 InSurE は低侵襲アプリケーションのベスト プラクティスと見なされており、MISurf は有望なプラクティスです。 それらは、CPAP療法またはサーファクタントを投与する古典的な方法と比較され、利点の証拠がいくつかあります. 低侵襲サーファクタント送達を使用したランダム化試験の系統的レビューは存在しません。 サーファクタント療法、低侵襲サーファクタント塗布、InSurE、比較、早産児、非侵襲的サーファクタント塗布、さまざまな組み合わせの検索用語を使用した文献レビューでは、これら2つの方法を直接比較した1つの試験は明らかにされていません。 人工呼吸器を使用しない低侵襲サーファクタントの適用と初期の CPAP 療法の組み合わせは、最良の肺保護戦略を提供するはずです。 理論的な反論として、人工呼吸器の圧力なしでサーファクタントを投与する (MISurf) 場合、肺組織へのサーファクタントの分布は、挿管とサーファクタントの投与に陽圧換気が伴う場合 (INSurE) と比較して効率が悪い可能性があるというものがあります。 したがって、無作為化比較試験は、サーファクタント投与のためのこれら 2 つの最小侵襲戦略の役割に関する証拠と知識に大きく貢献し、ハミルトン ヘルス サイエンスおよびそれ以降の実践に影響を与えるか、それぞれ変更します。 この試験の結果は、カナダ全土での多施設試験の根拠を裏付ける可能性があります。

なぜパイロット研究が必要なのですか？ これは、これら 2 つの方法を比較する最初の研究になるため、実現可能性の側面をテストする必要があります。 提案されたパイロット研究のデザインは、無作為化された 2 つの武装介入試験であり、介入はマスクされています。 試験の手順と介入のマスキングが実行可能かどうかを調査することが重要です。 採用率、除外基準を満たすためのドロップアウト率、拒否率、同意および無作為化プロセス、臨床医およびスタッフによる受け入れも調査する必要があります。 このパイロット トライアルの結果は、より大きなトライアルのサンプル サイズの計算に使用されます。 このパイロットでは、試験の選択基準の許容性も確認します。

臨床的関連性 上記のように、CPAP 療法単独では、挿管を使用してこの治療に失敗し、レスキュー サーファクタント療法を必要とする患者のグループにおいて、好ましくない結果につながる可能性があります。 しかし、すべての極度の未熟児にサーファクタント療法を行うことは、良い臨床実践とはみなされません。 必要なのは、サーファクタント療法の恩恵を受ける可能性が最も高い患者グループを特定し、サーファクタントの適用に最適な時期と方法を定義できるようにすることです。 これは、人工呼吸器治療の日数が少なくなるため、より良い結果につながるはずであり、短期的にはコストの大幅な削減につながります (製品や国によって、1 回のサーファクタントの適用コストは 300 ドルから 1000 ドルを超えます)。生後数年間は専門家のケアが必要な子供たちと一緒に、CLDの費用を負担します。

提案された裁判

研究デザイン InSurE 技術と MISurf 技術を使用したサーファクタントの適用を比較するために、2 つの介入アームを使用した、マスクされた前向きランダム化比較試験の実現可能性を評価することを提案します。 早期 CPAP 療法は現在、妊娠 33 週未満の患者の標準治療であるため、研究の両群の患者はこの介入を受けます。

計画されている試験的介入は何ですか?

1. MISurf: 栄養チューブ装置による人工呼吸なしの低侵襲性気管内サーファクタント適用
2. InSurE: InSurE 戦略による界面活性剤の塗布 (挿管 - 界面活性剤 - 抜管の順序)。

どちらの介入も、主治医、新生児フェロー、呼吸療法士、看護師、看護師で構成される介入チームによって実施されます。 サーファクタントの物理的な視覚化と適用は、主治医または介入チームの一員である新生児フェローによって行われます。 MISurf インターベンションでは、iv カニューレ装置による気道損傷の可能性が懸念されるため、栄養チューブのみを介した低侵襲法を使用することが決定されました。

界面活性剤 ブタ由来の 2 つの界面活性剤製品は、低侵襲性界面活性剤適用の公開された試験で使用されています。Curosurf© と Survanta©。 安全上の理由から、パイロット研究でもこれらの製品を使用しますが、現在カナダで入手できるのは後者のみです. したがって、Survanta© 100 mg/kg 体重を使用します。これは、1 回の投与で 4 ml/kg 体重に相当します。

投薬 手順の非侵襲性を考慮して、投薬（麻酔薬、鎮痛剤）は研究介入のために投与されません。

参加者を試験群に割り当てるための提案された実際的な取り決めは何ですか? このパイロット試験では、密閉された不透明な封筒を使用した単純な無作為化を使用して、参加者をグループに割り当てます。 親の同意が得られたすべての適格な患者は、出生後に無作為化されます。

バイアスの原因から保護するために提案されている方法は何ですか?

マスキング手順の詳細 介入チームが設立され、生後 3 日以内の乳児ケア チームの一員ではない医療専門家 (上記のように) で構成されます。 手順自体は、別の部屋 (乳児安定室 (ISR))、または屏風の後ろで実行されます。

ケアの輪にいる医療専門家の盲検化 適格な患者は、親の同意が得られたら、出生時または出生後できるだけ早く無作為化されます。 乳児のケアサークルの専門家と結果を評価する専門家は、彼らの研究グループに対して盲目になります。

予定されている包含​​/除外基準は何ですか? -マクマスターで妊娠30週以下で生まれたすべての早産児が対象です 包含基準

• 5-6 cm H2O および FiO2≥ 0.35 の CPAP または 7-8 cm H2O および FiO2≥ 0.30 の CPAP
• 36時間未満
• 後退などのRDSの臨床症状の悪化（担当医の臨床判断） 除外基準
• 以前の挿管、または侵襲的人工呼吸器の切迫した必要性。 無呼吸、重度の徐脈、またはRDSに起因しないその他の悪化。 ショック
• 呼吸に悪影響を及ぼす可能性のある先天異常または状態
• 介入前の気胸
• 親の同意なし

提案された治療期間はどのくらいですか? 乳児は、生後36時間以内に介入のために研究に参加する資格があります。 介入自体には 5 ～ 15 分かかります。 2 回目のサーファクタント投与が必要な場合は、2 回目の非侵襲的介入が許可されます。

提案されたフォローアップの頻度と期間は? 結果は、生後3日以内、介入後48時間以内、および退院まで評価されます。

提案されている一次および二次アウトカム指標は何ですか?

主な実行可能性の結果

• プロトコルに従って治療された乳児の割合

二次的な実現可能性の結果

• 採用率
• 同意率
• マスキングが成功しなかった介入手順の割合
• 介入チームが時間内に到着せず、緊急介入に至った場合の介入の割合
• 同意を得るための出生前アプローチの成功率

一次臨床転帰

介入の失敗率。失敗は次のように定義されます。

• -侵襲的換気の必要性、0.6を超えるFiO2または65 mm Hgを超えるpCO2およびpH < 7.20、またはその両方を必要とするサーファクタント投与後2時間以上、生後72時間まで
• -最初の介入後48時間以内の挿管/人工呼吸の必要性（上記と同じ基準）
• InSurE: 界面活性剤塗布のための挿管後 15 分以内の抜管失敗
• 挿管につながる即時介入中のSAE（例： 重度の徐脈/蘇生、気胸)

二次臨床転帰

• 介入を必要としない乳児の割合
• 退院までの以下の合併症の割合は？ - グレード 3 および 4 の IVH (脳室内出血)、 - PVL (脳室周囲白質軟化症)、 - 治療を必要とする ROP (未熟児網膜症)、 - NEC (壊死性腸炎) ステージ 2 および 3 の発生率
• 侵襲的および非侵襲的換気の合計期間 (抜管基準は抜管およびウィーニングのガイドラインに従う)、退院までの酸素補給期間
• 退院時に酸素補給が必要な患者の割合
• チューブ閉塞、酸素飽和度低下、徐脈、肺出血、気胸などのサーファクタント関連の有害事象の割合は、2 つのグループで異なります。
• 2つのグループで比較された必要なサーファクタント投与の総数
• CLDの発生率。 CLDは、軽度、中等度、重度の重症度スコアで生理学的CLD定義に従って評価されます
• 死

フォローアップ時にアウトカム指標をどのように測定しますか? 臨床転帰データは、研究コーディネーターによって患者の医療記録から収集され、主治医によって検証されます。 実現可能性の結果データは、介入チームによって文書化され、研究コーディネーターによって収集されます。

このパイロット研究の成功基準は何ですか? この試験デザインで大規模な臨床試験が実施できることを検証することを目指しています。 現在、私たちの患者のほぼ 100% が従来の界面活性剤の塗布で治療されていることを考えると、プロトコルに従って治療されたリクルートされた患者の割合は 50% を超えており、リクルートと同意率は、推定サンプルサイズが 150 から 200 である大規模な試験であることを示しています。 2 ～ 3 年以内に実施できる患者数によって、このパイロット試験の成功が決まります。

サンプルサイズ

サンプルサイズは、主に実現可能性を考慮して決定されました。 研究デザインの実現可能性をテストするために、合計 40 人の患者 (つまり、各アームで 20 人の患者) をテストします。一般に、1 年に 200 人の早産児が McMaster NICU に入院し、これらの 40% が適格基準を満たすと推定されます。この試験のために。 したがって、本試験の募集の実現可能性を評価するのに十分な数が得られます。 主な研究:

サンプル サイズは、パイロット スタディの結果に基づいて計算されます。

採用予定率は？ 募集はどのように行われますか？ 募集はどのくらいの期間で行われますか？ 計画された採用率が達成可能であるという証拠はありますか? 可能であれば、募集は出生前に行われます。 研究コーディネーターは、分娩および分娩の高リスク患者の適格性をスクリーニングします。 その後、母親は研究について知らされ、接触に同意する場合は同意を求められます。 この集団を対象とした私たちのユニットでの臨床研究の以前の経験に基づいて、70％を超える採用率が達成可能であるはずです。 在胎週数が 30 週未満のすべての乳児が対象です。 Vermont Oxford Network および Canadian Neonatal Network からの McMaster NICU のデータに基づいて、これらの患者の約 40% の割合が介入の選択基準を満たすと推定されます。

提案されている分析の種類は何ですか? このパイロット試験の報告は、CONSORT ステートメント (www.consort-statement.org) に従って行われます。 試験参加者の人口統計およびベースライン特性は、分布に応じて連続変数の平均標準偏差 [SD] または中央値 (最小、最大)、およびカテゴリ変数のカウント (パーセント) として報告される記述統計を使用して分析されます。 実現可能性の結果はパーセンテージで報告されます。 臨床転帰については、連続転帰についてグループを比較するために t 検定を使用し、カテゴリ変数についてはカイ 2 乗検定を使用します。 すべてのテストは、アルファ = 0.05 の有意水準で実行されます。 テストは主に探索的であるため、複数のテストの全体的な有意水準は調整しません。 すべての分析は、SAS 9.2 (Cary. NC)。

提案された分析頻度はどれくらいですか? 中間解析は、人口 200/年、募集率 70%、介入群の 1 つに入る適格率 40% の仮定の下で、最初の 20 人の患者を含めた後、約 6 か月で行われます。 .

安全性 DSMB: 患者集団と介入を考慮して、DSMB が確立されます。 これは、外部の試験研究者/統計学者、外部の新生児専門医、および主題領域外の外部の経験豊富な臨床研究者で構成されます。 SAE: SAE は 24 時間以内にキャプチャされ、DSMB に報告されます。

代替治療: かなりの数の患者 (約 25%) が介入を必要とせず、CPAP 治療のみを続けます.31 代替経路は、呼吸不全のさまざまな原因による挿管と人工呼吸です。

倫理的配慮 FHS/HHS REB の完全な承認は、開始前に取得されます。