MISUrf versus jistota. Srovnání minimálně invazivních technik aplikace povrchově aktivních látek u předčasně narozených dětí (MIsurf)

Potřeba soudu Jaký problém je třeba řešit? Syndrom respirační tísně (RDS) je hlavní klinický problém postihující 60 % dětí narozených před 30. týdnem těhotenství a významně přispívá k mortalitě a morbiditě u velmi předčasně narozených dětí, včetně chronického onemocnění plic a bronchopulmonální dysplazie. Vzhledem k tomu, že nezralé plíce těchto malých kojenců jsou vývojově deficitní v povrchově aktivní látce, podávání exogenních povrchově aktivních látek může být prospěšné pro prevenci plicní atelektázy. Tradiční metodou u předčasně narozených dětí je endotracheální trubice doprovázená mechanickou ventilací s použitím přetlaku. Posledně jmenovaná predisponuje k trvalému poškození plic. Tato studie se snaží posoudit proveditelnost provedení rozsáhlé klinické studie s cílem porovnat dvě minimálně invazivní metody podávání povrchově aktivní látky předčasně narozeným dětem s velmi nízkou porodní hmotností. Protože taková srovnávací studie nebyla hlášena, navrhovaná studie je pilotní pokus otestovat proveditelnost návrhu studie a shromáždit předběžné údaje o srovnání dvou způsobů podávání povrchově aktivní látky. Výsledky této studie budou informovat o návrhu větší klinické studie včetně vhodného výpočtu výkonu.

Současná léčba plicního onemocnění u předčasně narozených dětí RDS významně přispívá k mortalitě a morbiditě u velmi předčasně narozených dětí a je sama o sobě hlavním determinantem chronického plicního onemocnění (CLD) u předčasně narozených dětí. Jednou z nejčastějších příčin RDS je nedostatek povrchově aktivní látky; proto se exogenní povrchově aktivní látka často používá k léčbě RDS předčasně narozených dětí. Endogenní surfaktant je typicky produkován alveolárními buňkami typu II a tato látka kromě jiných funkcí snižuje a moduluje povrchové napětí v malých plynových výměnných jednotkách plic, alveolech.1 Bylo prokázáno, že léčba povrchově aktivní látkou je účinnější, když se použije během prvních hodin života, spíše než později jako záchranná terapie. Tradiční způsob podávání surfaktantu je pomocí endotracheální trubice, kde je dítě intubováno a mechanicky ventilováno, což často vede k plicní zánětlivé reakci. Je známo, že tato reakce významně přispívá k rozvoji CLD, což je hlavní plicní morbidita, krátkodobě i dlouhodobě, spojená s předčasným porodem, a tak tradičně podporuje potřebu mechanické ventilace ve vysoce zranitelné fázi vývoje plic. . Navzdory pokrokům v léčbě respirační tísně se asi u 30 % kojenců narozených pod 1 000 g stále vyvine CLD – definované jako potřeba kyslíku ve věku 36 týdnů po menstruaci. U některých z těchto kojenců se rozvine závažné plicní onemocnění vyžadující ventilaci a/nebo doplňkový kyslík po dobu měsíců nebo let. Významnými přispěvateli k tomuto nepříznivému dlouhodobému výsledku předčasného porodu jsou poškození a zánět zprostředkovaný oxidanty a ventilací, což vede k narušené alveolarizaci a septi plic.

Jednou dobře zavedenou terapií k prevenci RDS je prenatální podávání steroidů matkám s blížícím se předčasným porodem za účelem indukce dozrávání plic, což je léčba, která vedla k významnému zlepšení výsledku po předčasném porodu. Tato léčba vede ke zlepšené neonatální plicní komplianci s menším počtem kojenců vyžadujících terapii exogenními surfaktanty.7 Rostoucí používání této intervence vedlo k tomu, že více kojenců nemusí nutně vyžadovat postnatální povrchově aktivní látku, a tudíž snížena potřeba mechanické ventilace, která umožňuje zvládat i děti s extrémně nízkou porodní hmotností neinvazivní tlakovou podporou jako CPAP (kontinuální pozitivní tlak v dýchacích cestách) ke stanovení funkční zbytková kapacita.

Postnatální neinvazivní respirační podpora pomocí kontinuálního pozitivního tlaku v dýchacích cestách (CPAP) se v několika studiích ukázala jako účinná při snižování poškození plic, zvláště když byla zahájena během období bezprostřední postnatální adaptace. To má za následek méně dní ventilace a trend k nižšímu riziku CLD ve srovnání s intubovanými a mechanicky ventilovanými kontrolami. Nicméně počet kojenců, u kterých je zahájena léčba CPAP, ale kteří nakonec vyžadují intubaci pro podání exogenního surfaktantu během prvních 72 hodin, zůstává vysoký v kategorii extrémně nízké porodní hmotnosti. Selhání CPAP je obvykle způsobeno neustupujícím RDS vyžadujícím terapii surfaktanty. Existují důkazy, že selhání terapie CPAP, definované jako potřeba intubace do 72 hodin po narození, je spojeno s nepříznivým výsledkem u kojenců mezi 25. až 28. týdnem těhotenství s vyšším rizikem CLD, úmrtí nebo CLD a nekrotizující enterokolitidy. Ve stejné studii měli kojenci mezi 29. a 32. týdnem těhotenství, u kterých selhal CPAP, vyšší riziko pneumotoraxu.

V současné klinické praxi se neonatologové potýkají s problémem vyhnout se mechanické ventilaci pozitivním tlakem, ale s vědomím, že povrchově aktivní léčba je účinnější v časnějších fázích RDS a že selhání CPAP by mohlo vést k vyššímu riziku nežádoucího výsledku. Bylo tedy vynaloženo úsilí na vývoj neinvazivních strategií aplikace surfaktantu, aby se využila vysoká účinnost této léčby a zkrátila se doba mechanické ventilace a následného poškození plic. Doposud byly všechny pokusy o výrobu účinné povrchově aktivní látky pro rozprašování neúspěšné.

Nedávné pokroky v léčbě RDS V roce 1999 vyvinula švédská skupina postup InSurE podávání surfaktantu, který zahrnuje intubaci pouze za účelem podání surfaktantu, po níž následuje okamžitá extubace do CPAP, čímž se zabrání prodloužené ventilaci pozitivním tlakem. Systematický přehled Cochrane v roce 2008 dospěl k závěru, že tato metoda je ve srovnání s pozdější selektivní terapií surfaktanty a pokračující mechanickou ventilací spojena s menší potřebou mechanické ventilace, nižším výskytem CLD a menším počtem syndromů úniku vzduchu. Ukázalo se, že InSurE je účinný, i když je použit vícekrát u stejného pacienta. Selhání InSurE bylo spojeno se závažností RDS a extrémně nízkou porodní hmotností < 750 g. Studie CURPAP porovnávala profylaktické podávání surfaktantu pomocí techniky INSURE s časnou CPAP a v případě potřeby časnou selektivní terapií surfaktantem. Tato studie nezjistila žádný rozdíl ve výsledku mechanické ventilace v prvních 5 dnech života.

Minimálně invazivní aplikace surfaktantu (MISurf) prostřednictvím vyživovací sondy nebo zařízení IV kanyly je nedávno popsaná inovativní metoda podávání surfaktantu bez nutnosti ventilace pozitivním tlakem. Stejnou technikou vizualizace hrtanu přímou laryngoskopií jako při klasické intubaci se příslušný přístroj umístí do průdušnice kojence, aplikuje se surfaktant a přístroj se ihned bez mechanické ventilace vyjme; Pokud ještě není na CPAP, je pacient ihned po výkonu umístěn na nosní CPAP. Ve velké otevřené multicentrické randomizované kontrolované studii tato metoda významně snížila potřebu mechanické ventilace u předčasně narozených dětí mezi 26. a 28. týdnem těhotenství.

Jaké jsou hlavní výzkumné otázky, které je třeba řešit? Tato pilotní studie se snaží posoudit proveditelnost provedení rozsáhlé randomizované studie pro srovnání dvou popsaných metod dodávání povrchově aktivní látky, MISURF a INSURE. Pokud se tento design studie ukáže jako proveditelný, větší studie by otestovala hypotézu, že časné podávání surfaktantu pomocí vyživovací trubice/zařízení IV kanyly za úplného vyhnutí se mechanické ventilaci ve srovnání s INSURE sníží výskyt a trvání invazivní ventilace v celé studované populaci a snížit výskyt CLD u kojenců ve 25.–28. týdnu těhotenství.

Proč je teď potřeba soud? Důkazy ukazují, že klasický, invazivní způsob podávání surfaktantové terapie je spojen se závažnými vedlejšími účinky. Tato metoda je v současnosti nejpoužívanější v neonatologii, včetně McMaster. MISurf a InSurE jsou nejběžnější minimálně invazivní aplikační techniky surfaktantů používané v neonatologii; InSurE je považován za nejlepší postup pro minimálně invazivní aplikaci a MISurf je slibný postup. Byly srovnávány buď s terapií CPAP, nebo s klasickým způsobem podávání surfaktantu s určitým přínosem. Neexistuje žádný systematický přehled randomizovaných studií používajících minimálně invazivní podávání surfaktantů. Náš přehled literatury s hledanými termíny terapie surfaktantem, minimálně invazivní aplikace surfaktantu, InSurE, srovnání, předčasně narozené dítě, neinvazivní aplikace surfaktantu, v různých kombinacích, neodhalil žádnou studii srovnávající tyto dvě metody přímo mezi sebou. Kombinace minimálně invazivní aplikace surfaktantu bez mechanické ventilace s časnou terapií CPAP by měla nabídnout nejlepší strategii ochrany plic. Teoretickým protiargumentem by mohlo být, že při podávání surfaktantu bez tlaku ventilace (MISurf) by distribuce surfaktantu do plicní tkáně mohla být méně účinná ve srovnání s (INSurE), kde je intubace a podávání surfaktantu doprovázeno ventilací pozitivním tlakem. Srovnávací randomizovaná studie tedy významně přispěje k důkazům a znalostem o úloze těchto dvou minimálně invazivních strategií pro podávání surfaktantů a jako taková ovlivní nebo případně změní praxi v Hamilton Health Sciences i mimo ni. Výsledek této studie by mohl podpořit zdůvodnění multicentrické studie v celé Kanadě.

Proč je nutná pilotní studie? Vzhledem k tomu, že se bude jednat o první studii porovnávající tyto dvě metody, je třeba otestovat aspekty proveditelnosti. Design navrhované pilotní studie je randomizovaná dvouramenná intervenční studie s maskovanou intervencí. Je nezbytné prozkoumat, zda jsou postupy zkoušky a maskování intervence proveditelné. Rovněž je třeba prozkoumat míru náboru, míru předčasného ukončení kvůli splnění kritérií vyloučení, míru odmítnutí, souhlasu a procesu randomizace, přijetí kliniky a personálem. Výsledky této pilotní studie budou sloužit jako podklad pro výpočet velikosti vzorku větší studie. Tento pilotní projekt také potvrdí přijatelnost kritérií pro zařazení do studie.

Klinický význam Jak je popsáno výše, samotná terapie CPAP může vést k nepříznivému výsledku u skupiny pacientů používajících intubaci, u nichž tato léčba selhala a potřebují záchrannou terapii surfaktantem. Provádění povrchově aktivní terapie u všech extrémně předčasně narozených dětí se však nepovažuje za správnou klinickou praxi. Co je potřeba, je umět identifikovat skupinu pacientů, která bude mít z terapie surfaktantem největší prospěch, a poté definovat optimální dobu a způsob aplikace surfaktantu. To by mělo vést k lepším výsledkům díky kratšímu počtu dní ventilační léčby, což se promítá do významného snížení nákladů v krátkodobém horizontu (jedna aplikace povrchově aktivní látky stojí mezi 300 až > 1000 $, v závislosti na produktu a zemi) i v dlouhodobém horizontu, s ohledem na náklady na CLD, kdy děti potřebují v prvních letech života specializovanou péči.

Navrhovaný soud

Návrh studie Navrhujeme posoudit proveditelnost maskované, prospektivní randomizované kontrolované studie se dvěma intervenčními rameny, aby bylo možné porovnat aplikaci surfaktantu pomocí techniky InSurE oproti technice MISurf. Vzhledem k tomu, že časná terapie CPAP je v současné době standardem péče o pacientky ve věku do 33. týdne těhotenství, budou tuto intervenci podstupovat pacientky v obou větvích studie.

Jaké jsou plánované zkušební intervence?

1. MISurf: Minimálně invazivní intratracheální aplikace surfaktantu bez mechanické ventilace pomocí vyživovací sondy
2. InSurE: Aplikace surfaktantu strategií InSurE (intubace – surfaktant – sekvence extubace).

Obě intervence budou provádět intervenční týmy složené z ošetřujícího lékaře, novorozeneckého kolegu, respiračního terapeuta, praktické sestry a sester. Fyzickou vizualizaci a aplikaci surfaktantu provede ošetřující lékař nebo novorozenecký kolega, který je součástí intervenčního týmu. U intervence MISurf bylo rozhodnuto použít minimálně invazivní metodu pomocí vyživovací sondy výhradně z důvodu obav z možnosti poranění dýchacích cest pomocí iv kanyly.

Surfaktant V publikovaných zkouškách pro minimálně invazivní aplikaci povrchově aktivního činidla byly použity dva prasečí produkty povrchově aktivních látek, Curosurf® a Survanta®. Z bezpečnostních důvodů budeme tyto produkty používat i v naší pilotní studii, v Kanadě je však v současné době k dispozici pouze druhý jmenovaný. Proto použijeme Survanta© 100 mg/kg BW, což odpovídá 4 ml/kg BW na dávku.

Medikace Vzhledem k neinvazivnosti výkonu nebude u studijních intervencí podávána medikace (anestetika, analgosedace).

Jaká jsou navrhovaná praktická opatření pro přidělování účastníků do zkušebních skupin? Tato pilotní studie rozdělí účastníky do skupin pomocí jednoduchého randomizace se zapečetěnými neprůhlednými obálkami. Každý vhodný pacient, u kterého byl získán souhlas rodičů, bude po narození randomizován.

Jaké jsou navrhované metody ochrany před zdroji zkreslení?

Podrobnosti o postupu maskování Budou vytvořeny intervenční týmy, které se budou skládat ze zdravotníků (jak je uvedeno výše), kteří nejsou součástí týmu péče o kojence během prvních 3 dnů života. Samotný zákrok bude proveden buď v jiné místnosti (kojenecká stabilizační místnost (ISR)), nebo za skládací zástěnou.

Zaslepení zdravotníků v okruhu péče Vhodní pacienti budou randomizováni při narození nebo co nejdříve poté, jakmile bude získán souhlas rodičů. Odborníci v kruhu péče o kojence a ti, kteří hodnotí výsledky, budou ke své studijní skupině slepí.

Jaká jsou plánovaná kritéria pro zařazení/vyloučení? Způsobilé jsou všechny předčasně narozené děti narozené ve ≤ 30. týdnu těhotenství podle kritérií McMaster Inclusion

• CPAP 5–6 cm H2O a FiO2≥ 0,35 nebo CPAP 7–8 cm H2O a FiO2≥ 0,30
• Stáří méně než 36 hodin
• Zhoršující se klinické příznaky RDS, jako jsou retrakce (klinický posudek odpovědného lékaře) Kritéria vyloučení
• Předchozí intubace nebo při bezprostřední potřebě invazivní mechanické ventilace např. apnoe, závažná bradykardie nebo jiné zhoršení nepřipisované RDS, např. šokovat
• Vrozená anomálie nebo stavy, které mohou nepříznivě ovlivnit dýchání
• Pneumotorax před zásahem
• Žádný souhlas rodičů

Jaká je navrhovaná doba trvání léčby? Kojenci jsou způsobilí vstoupit do studie k intervenci do 36 hodin života. Samotný zásah bude trvat 5 až 15 minut. Druhý (jeden opakovaný) neinvazivní zásah je povolen v případě, že je vyžadována druhá dávka surfaktantu.

Jaká je navrhovaná frekvence a délka sledování? Výsledek bude hodnocen během prvních 3 dnů života, do 48 hodin po intervenci a do propuštění.

Jaká jsou navrhovaná primární a sekundární výsledná opatření?

Primární výsledek proveditelnosti

• Podíl zahrnutých kojenců, kteří byli léčeni podle protokolu

Sekundární výsledek proveditelnosti

• Míra náboru
• Míra souhlasu
• Podíl intervenčních postupů, u kterých maskování nebylo úspěšné
• Podíl zásahů, kdy zásahový tým nedorazil včas vedoucí k nouzovému zásahu
• Úspěšnost v prenatálním přístupu pro souhlas

Primární klinický výsledek

Míra selhání zásahu, kde selhání je definováno jako:

• Potřeba invazivní ventilace vyžadující buď FiO2 více než 0,6 nebo pCO2 více než 65 mm Hg a pH < 7,20 nebo obojí po dobu delší než 2 hodiny po podání surfaktantu až do 72 hodin života
• Intubace/požadavek na mechanickou ventilaci do 48 hodin po prvním zásahu (stejná kritéria jako výše)
• Pro InSurE: Selhání extubace do 15 minut po intubaci pro aplikaci povrchově aktivní látky
• SAE během okamžitého zásahu vedoucího k intubaci (např. těžká bradykardie/resuscitace, pneumotorax)

Sekundární klinický výsledek

• Podíl kojenců nevyžadujících zásah
• Podíl následujících komorbidit do propuštění? - Výskyt IVH stupně 3 a 4 (intraventrikulární krvácení), - PVL (periventrikulární leukomalacie), - ROP (retinopatie nedonošených) vyžadující léčbu, - NEC (nekrotizující enterokolitida) stadium 2 a 3
• Celková doba invazivní a neinvazivní ventilace (kritéria pro extubaci se budou řídit pokyny pro extubaci a odstavení), doba doplňování kyslíku do propuštění
• Podíl pacientů vyžadujících suplementaci kyslíkem při propuštění
• Podíl nežádoucích účinků souvisejících s povrchově aktivní látkou, jako je blokáda trubice, epizody desaturace, bradykardie, plicní krvácení, pneumotorax, se v těchto dvou skupinách liší
• Celkový počet požadovaných dávek povrchově aktivní látky ve srovnání ve dvou skupinách
• Výskyt CLD. CLD se hodnotí podle fyziologické definice CLD se skóre závažnosti mírné, střední a těžké
• Smrt

Jak se budou měřit výsledky při sledování? Údaje o klinických výsledcích budou shromažďovány ze zdravotních záznamů pacientů koordinátorem výzkumu a ověřeny hlavním zkoušejícím. Údaje o výsledcích proveditelnosti budou dokumentovány intervenčními týmy a shromážděny koordinátorem výzkumu.

Jaká jsou kritéria úspěchu této pilotní studie? Naším cílem je ověřit, že s tímto designem studie bude možné provést rozsáhlou klinickou studii. Vzhledem k tomu, že v současné době je téměř 100 % našich pacientů léčeno klasickou aplikací povrchově aktivní látky, podíl >50 % přijatých pacientů léčených podle protokolu a míra náboru a souhlasu ukazují, že rozsáhlá studie s odhadovanou velikostí vzorku 150 až 200 úspěšnost této pilotní studie určí pacienty během 2 až 3 let.

Velikost vzorku

Velikost vzorku byla primárně určena na základě úvah o proveditelnosti. Abychom otestovali proveditelnost návrhu studie, celkem 40 pacientů (tj. 20 pacientů v každé větvi). Obecně odhadujeme, že na McMaster NICU je ročně přijato 200 předčasně narozených dětí a 40 % z nich by splnilo kritéria způsobilosti. pro tento soud. Budeme tak mít dostatečný počet pro posouzení proveditelnosti náboru pro hlavní líčení. Hlavní studie:

Velikost vzorku bude vypočítána na základě výsledků pilotní studie.

Jaká je plánovaná míra náboru? Jak bude organizován nábor? V jakém časovém období bude nábor probíhat? Jaké existují důkazy o tom, že plánovaná míra náboru je dosažitelná? Je-li to možné, bude nábor probíhat před porodem. Koordinátor výzkumu prověří způsobilost pacientů s vysokým rizikem porodu. Matky pak budou o studii informovány a požádány o souhlas, pokud poskytnou souhlas ke kontaktu. Míra náboru vyšší než 70 % by měla být dosažitelná na základě předchozích zkušeností s klinickými studiemi na našem oddělení s touto populací. Všechny děti v gestačním věku < 30 týdnů jsou způsobilé. Na základě údajů pro McMaster NICU z Vermont Oxford Network a Canadian Neonatal Network se odhaduje, že přibližně 40 % těchto pacientů splňuje kritéria pro zařazení do intervence.

Jaký je navrhovaný typ analýzy? Zprávy o této pilotní studii budou v souladu s prohlášením CONSORT (www.consort-statement.org). Demografické a základní charakteristiky účastníka studie budou analyzovány pomocí deskriptivních statistik uváděných jako střední standardní odchylka [SD] nebo medián (minimum, maximum) pro spojité proměnné v závislosti na distribuci a počet (procenta) pro kategorické proměnné. Výsledky proveditelnosti budou uvedeny v procentech. Pro klinické výsledky použijeme t-test pro srovnání skupin na kontinuálních výsledcích a chí-kvadrát test pro kategorické proměnné. Všechny testy budou provedeny na hladině významnosti alfa = 0,05. Nebudeme upravovat celkovou hladinu významnosti pro vícenásobné testování, protože testy budou primárně průzkumné. Všechny analýzy budou provedeny pomocí SAS 9.2 (Cary. NC).

Jaká je navrhovaná frekvence analýz? Průběžná analýza bude provedena po zařazení prvních 20 pacientů, což se očekává přibližně za 6 měsíců, za předpokladu populace 200/rok, míry náboru 70 % a míry způsobilosti pro vstup do jedné z intervenčních větví 40 %. .

Bezpečnostní DSMB: S ohledem na populaci pacientů a intervenci bude stanoven DSMB. To se bude skládat z externího trialisty/statistika, externího neonatologa a externího zkušeného klinického výzkumníka mimo předmětnou oblast. SAE: SAE budou zachyceny a hlášeny DSMB do 24 hodin.

Alternativní léčba: Existuje značné množství pacientů (kolem 25 %), kteří nebudou vyžadovat zásah a zůstanou pouze na léčbě CPAP.31 Alternativní cestou by byla intubace a mechanická ventilace v důsledku různých příčin respiračního selhání.

Etická hlediska Před zahájením bude získán úplný souhlas FHS/HHS REB.