MISurf против InSurE. Сравнение малоинвазивных методов аппликации сурфактанта у недоношенных детей (MIsurf)

Необходимость судебного разбирательства Какую проблему необходимо решить? Респираторный дистресс-синдром (РДС) является серьезной клинической проблемой, поражающей 60% детей, рожденных до 30 недель беременности, и вносит значительный вклад в смертность и заболеваемость глубоко недоношенных детей, включая хронические заболевания легких и бронхолегочную дисплазию. Учитывая, что незрелые легкие этих крошечных младенцев в процессе развития испытывают дефицит сурфактанта, введение экзогенного сурфактанта может быть полезным для предотвращения легочного ателектаза. Традиционным методом у недоношенных детей является эндотрахеальная трубка в сочетании с искусственной вентиляцией легких с использованием положительного давления. Последнее предрасполагает к необратимому повреждению легких. Это исследование направлено на оценку возможности проведения крупномасштабного клинического исследования для сравнения двух минимально инвазивных методов введения сурфактанта у недоношенных детей с очень низкой массой тела при рождении. Поскольку о таком сравнительном исследовании не сообщалось, предлагаемое исследование является экспериментальным для проверки осуществимости дизайна исследования и сбора предварительных данных по сравнению двух методов введения сурфактанта. Результаты этого исследования послужат основой для разработки более крупного клинического испытания, включая соответствующий расчет мощности.

Современное лечение заболеваний легких у недоношенных детей РДС вносит значительный вклад в смертность и заболеваемость глубоко недоношенных детей и сам по себе является основной детерминантой хронического заболевания легких (ХЗЛ) у недоношенных детей. Одной из наиболее частых причин РДС является дефицит сурфактанта; поэтому экзогенный сурфактант часто используется для лечения РДС у недоношенных детей. Эндогенный сурфактант обычно вырабатывается альвеолярными клетками типа II, и это вещество, помимо других функций, снижает и модулирует поверхностное натяжение в небольших газообменных единицах легких, альвеолах.1 Было показано, что лечение сурфактантом более эффективно, если оно используется в первые часы жизни, а не позже в качестве спасательной терапии. Традиционный метод введения сурфактанта - через эндотрахеальную трубку, при которой новорожденного интубируют и проводят механическую вентиляцию легких, что часто приводит к легочной воспалительной реакции. Известно, что этот ответ вносит значительный вклад в развитие ХЗЛ, которая является основной легочной заболеваемостью, как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе, связанной с преждевременными родами, что традиционно поддерживает необходимость искусственной вентиляции легких в очень уязвимой фазе развития легких. . Несмотря на достижения в лечении дыхательной недостаточности, около 30% детей, рожденных с массой тела менее 1000 г, по-прежнему страдают ХЗЛ, определяемой как потребность в кислороде в возрасте 36 недель после менструации. У некоторых из этих младенцев развивается тяжелое заболевание легких, требующее искусственной вентиляции легких и/или дополнительного кислорода в течение месяцев или лет. Значительный вклад в этот неблагоприятный долгосрочный исход преждевременных родов вносят окислительно- и вентиляционно-опосредованные травмы и воспаления, приводящие к нарушению альвеоляризации и септации легких.

Одним из хорошо зарекомендовавших себя методов лечения РДС является антенатальное введение стероидов матерям с неизбежными преждевременными родами для индукции созревания легких, лечение, которое привело к значительному улучшению результатов после преждевременных родов. Это лечение приводит к улучшению растяжимости легких новорожденных, при этом меньшему количеству младенцев требуется терапия экзогенным сурфактантом.7 Более широкое использование этого вмешательства привело к тому, что большему количеству детей не обязательно требуется послеродовое введение сурфактанта, и, таким образом, уменьшилась потребность в искусственной вентиляции легких, что позволяет лечить даже детей с крайне низкой массой тела при рождении с помощью неинвазивной поддержки давлением, такой как CPAP (постоянное положительное давление в дыхательных путях) для установления функциональная остаточная емкость.

Постнатальная неинвазивная респираторная поддержка с использованием постоянного положительного давления в дыхательных путях (CPAP) показала свою эффективность в уменьшении повреждения легких в нескольких исследованиях, особенно когда она была начата в период непосредственно после родовой адаптации. Это приводит к меньшему количеству дней вентиляции и тенденции к более низкому риску ХЗЛ по сравнению с контрольной группой с интубацией и механической вентиляцией. Тем не менее, число детей, которым начато CPAP, но которым в конечном итоге требуется интубация для введения экзогенного сурфактанта в течение первых 72 часов, остается высоким в категории с экстремально низкой массой тела при рождении. Обычно неэффективность СРАР обусловлена ​​непрекращающимся РДС, требующим терапии сурфактантом. Имеются данные о том, что неэффективная СРАР-терапия, определяемая как необходимость интубации в течение 72 часов после рождения, связана с неблагоприятным исходом у детей в возрасте от 25 до 28 недель гестации с более высоким риском ХЗЛ, смерти или ХЗЛ и некротизирующего энтероколита. В том же исследовании дети в возрасте от 29 до 32 недель гестации без CPAP подвергались более высокому риску пневмоторакса.

В современной клинической практике неонатологи сталкиваются с проблемой отказа от ИВЛ с положительным давлением, но с пониманием того, что лечение сурфактантом более эффективно на ранних стадиях РДС, а неэффективность СРАР может привести к более высокому риску неблагоприятного исхода. Поэтому были предприняты усилия по разработке неинвазивных стратегий применения сурфактанта, чтобы воспользоваться преимуществами высокой эффективности этого лечения и сократить продолжительность искусственной вентиляции легких и последующего повреждения легких. На сегодняшний день все попытки создать эффективное поверхностно-активное вещество для распыления не увенчались успехом.

Последние достижения в лечении РДС В 1999 г. шведская группа разработала процедуру введения сурфактанта InSurE, которая включает интубацию исключительно с целью введения сурфактанта с последующей немедленной экстубацией до CPAP, что позволяет избежать длительной вентиляции с положительным давлением. Кокрановский систематический обзор 2008 г. пришел к выводу, что этот метод по сравнению с более поздней селективной терапией сурфактантом и продолжением искусственной вентиляции легких связан с меньшей потребностью в искусственной вентиляции легких, более низкой частотой ХЗЛ и меньшим количеством синдромов утечки воздуха. Было показано, что InSurE эффективен даже при многократном использовании у одного и того же пациента. Неудача InSurE была связана с тяжестью РДС и чрезвычайно низкой массой тела при рождении <750 г. В исследовании CURPAP сравнивали профилактическое введение сурфактанта по методике INSURE с ранним CPAP и ранней селективной терапией сурфактантом, если это необходимо. Это исследование не выявило различий в результатах искусственной вентиляции легких в первые 5 дней жизни.

Минимально инвазивное применение сурфактанта (MISurf) через зонд для кормления или внутривенное канюле — это недавно описанный инновационный метод введения сурфактанта без необходимости вентиляции с положительным давлением. Используя ту же методику визуализации гортани при прямой ларингоскопии, что и при классической интубации, соответствующее устройство позиционируют в трахее младенца, наносят сурфактант и устройство удаляют немедленно без ИВЛ; Если он еще не находится на СИПАП, пациенту назначают назальный СИПАП сразу после процедуры. В крупном открытом многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании этот метод значительно снизил потребность в искусственной вентиляции легких у недоношенных детей в возрасте от 26 до 28 недель гестации.

Каковы основные исследовательские вопросы, которые необходимо решить? Это пилотное исследование направлено на оценку возможности проведения крупномасштабного рандомизированного исследования для сравнения двух описанных методов доставки сурфактанта, MISURF и INSURE. Если такой дизайн исследования окажется осуществимым, в более крупном исследовании будет проверена гипотеза о том, что раннее введение сурфактанта через трубку для кормления/канюлю для внутривенного введения при полном отказе от механической вентиляции по сравнению с INSURE снизит частоту и продолжительность инвазивной вентиляции во всей исследуемой популяции и снизить частоту ХЗЛ у детей 25-28 недель гестации.

Зачем сейчас нужен суд? Доказательства показывают, что классический, инвазивный способ введения сурфактантной терапии связан с серьезными побочными эффектами. Этот метод в настоящее время наиболее часто используется в неонатологии, в том числе и у Макмастера. MISurf и InSurE — наиболее распространенные малоинвазивные методики аппликации сурфактанта, применяемые в неонатологии; InSurE считается лучшей практикой для минимально инвазивного применения, а MISurf — многообещающей практикой. Их сравнивали либо с СИПАП-терапией, либо с классическим способом введения сурфактанта с некоторыми доказательствами пользы. Не существует систематического обзора рандомизированных исследований с использованием минимально инвазивной доставки сурфактанта. Наш обзор литературы с поисковыми терминами сурфактантная терапия, минимально инвазивное применение сурфактанта, InSurE, сравнение, недоношенный ребенок, неинвазивное применение сурфактанта в различных комбинациях не выявил ни одного исследования, непосредственно сравнивающего эти два метода друг с другом. Комбинация минимально инвазивного применения сурфактанта без ИВЛ с ранней СИПАП-терапией должна предложить наилучшую стратегию защиты легких. Теоретический контраргумент может заключаться в том, что при введении сурфактанта без давления вентиляции (MISurf) распределение сурфактанта в легочной ткани может быть менее эффективным по сравнению с (INSurE), где интубация и введение сурфактанта сопровождаются вентиляцией с положительным давлением. Следовательно, сравнительное рандомизированное исследование внесет значительный вклад в доказательства и знания о роли этих двух минимально инвазивных стратегий введения сурфактанта и, как таковые, повлияет или, соответственно, изменит практику в Hamilton Health Sciences и за ее пределами. Результат этого исследования может служить основанием для проведения многоцентрового исследования по всей Канаде.

Почему необходимо пилотное исследование? Поскольку это будет первое исследование, в котором будут сравниваться эти два метода, необходимо проверить аспекты осуществимости. Дизайн предлагаемого пилотного исследования представляет собой рандомизированное исследование с двумя интервенциями и замаскированным вмешательством. Крайне важно выяснить, осуществимы ли процедуры судебного разбирательства и маскировки вмешательства. Уровень найма, показатель отсева из-за соответствия критериям исключения, уровень отказа, процесс согласия и рандомизации, принятие клиницистами и персоналом также должны быть исследованы. Результаты этого пилотного испытания будут использованы при расчете размера выборки для более крупного испытания. Этот пилотный проект также подтвердит приемлемость критериев включения в исследование.

Клиническая значимость Как описано выше, CPAP-терапия сама по себе может привести к неблагоприятному исходу в группе пациентов, использующих интубацию, но не получающих такого лечения и нуждающихся в экстренной терапии сурфактантом. Однако проведение терапии сурфактантом у всех глубоко недоношенных детей не считается хорошей клинической практикой. Что необходимо, так это иметь возможность определить группу пациентов, у которых сурфактантная терапия может принести наибольшую пользу, а затем определить оптимальное время и метод применения сурфактанта. Это должно привести к лучшим результатам из-за меньшего количества дней искусственной вентиляции легких, что приведет к значительному снижению стоимости в краткосрочной перспективе (одно применение сурфактанта стоит от 300 до >1000 долларов США, в зависимости от продукта и страны), а также в долгосрочной перспективе, учитывая бремя расходов на ХЗЛ, при этом дети, нуждающиеся в специализированной помощи в первые годы жизни.

Предлагаемое испытание

Дизайн исследования Мы предлагаем оценить возможность проведения замаскированного проспективного рандомизированного контролируемого исследования с двумя интервенционными группами для сравнения применения сурфактанта с использованием техники InSurE и методики MISurf. Поскольку ранняя СИПАП-терапия в настоящее время является стандартом лечения пациентов со сроком беременности менее 33 недель, пациенты в обеих группах исследования получат это вмешательство.

Каковы запланированные пробные вмешательства?

1. MISurf: Минимально инвазивное внутритрахеальное введение сурфактанта без механической вентиляции через зонд для кормления.
2. InSurE: применение сурфактанта по стратегии InSurE (последовательность интубация - сурфактант - экстубация).

Оба вмешательства будут выполняться бригадами вмешательства, состоящими из лечащего врача, неонатолога, респираторного терапевта, практикующей медсестры и медсестер. Физическая визуализация и применение сурфактанта будет выполняться лечащим врачом или неонатологом, входящим в состав группы вмешательства. Для вмешательства MISurf было решено использовать минимально инвазивный метод через питательную трубку исключительно из-за опасений по поводу возможности повреждения дыхательных путей устройством с внутривенной канюлей.

Поверхностно-активное вещество Два продукта поверхностно-активного вещества свиного происхождения были использованы в опубликованных испытаниях для минимально инвазивного применения поверхностно-активного вещества, Curosurf© и Survanta©. Из соображений безопасности мы будем использовать эти продукты также в нашем пилотном исследовании, однако только последний в настоящее время доступен в Канаде. Следовательно, мы будем использовать Survanta© 100 мг/кг массы тела, что эквивалентно 4 мл/кг массы тела на дозу.

Лекарства Учитывая неинвазивность процедуры, лекарства (анестетики, анальгоседаты) не будут вводиться для вмешательств в рамках исследования.

Каковы предлагаемые практические меры для распределения участников по пробным группам? В этом пилотном испытании участников распределят по группам с помощью простой рандомизации с запечатанными непрозрачными конвертами. Каждый подходящий пациент, для которого было получено согласие родителей, будет рандомизирован после рождения.

Каковы предлагаемые методы защиты от источников предвзятости?

Детали процедуры маскировки Будут созданы бригады вмешательства, в состав которых войдут медицинские работники (см. выше), которые не входят в состав бригады по уходу за младенцами в течение первых 3 дней жизни. Сама процедура будет проводиться либо в другой комнате (палате стабилизации младенцев (ISR)), либо за ширмой.

Ослепление медицинских работников, оказывающих медицинскую помощь Подходящие пациенты будут рандомизированы при рождении или как можно скорее после этого после получения согласия родителей. Профессионалы в кругу ухода за младенцами и те, кто оценивает результаты, будут слепы к своей исследовательской группе.

Каковы планируемые критерии включения/исключения? Приемлемыми являются все недоношенные дети, родившиеся на сроке гестации ≤ 30 недель в соответствии с критериями включения McMaster.

• CPAP 5-6 см H2O и FiO2≥ 0,35 или CPAP 7-8 см H2O и FiO2≥ 0,30
• Возраст менее 36 часов
• Ухудшение клинических признаков РДС, таких как ретракции (клиническая оценка ответственного врача) Критерии исключения
• Предыдущая интубация или неминуемая потребность в инвазивной механической вентиляции, например, из-за апноэ, выраженная брадикардия или другое ухудшение, не связанное с РДС, например. шок
• Врожденная аномалия или состояния, которые могут неблагоприятно повлиять на дыхание
• Пневмоторакс до вмешательства
• Нет согласия родителей

Какова предполагаемая продолжительность периода лечения? Младенцы имеют право участвовать в исследовании для вмешательства в течение 36 часов жизни. Само вмешательство займет от 5 до 15 минут. Допускается повторное (однократное) неинвазивное вмешательство в случае необходимости введения второй дозы сурфактанта.

Какова предполагаемая частота и продолжительность наблюдения? Исход будет оцениваться в течение первых 3 дней жизни, в течение 48 часов после вмешательства и до выписки.

Каковы предлагаемые первичные и вторичные показатели результатов?

Первичный результат осуществимости

• Доля включенных младенцев, получавших лечение в соответствии с протоколом

Вторичный результат осуществимости

• Скорость набора
• Доля согласия
• Доля процедур вмешательства, в которых маскировка не увенчалась успехом
• Доля вмешательств, когда группа вмешательства не прибыла вовремя, что привело к экстренному вмешательству
• Уровень успеха в антенатальном подходе для получения согласия

Первичный клинический результат

Частота неудач вмешательства, где неудача определяется как:

• Необходимость инвазивной вентиляции, требующая либо FiO2 более 0,6, либо pCO2 более 65 мм рт. ст. и pH < 7,20, либо и того, и другого в течение более 2 часов после введения сурфактанта до 72 часов жизни
• Интубация/требование к ИВЛ в течение 48 часов после первого вмешательства (те же критерии, что и выше)
• Для InSurE: неудачная экстубация в течение 15 минут после интубации для применения сурфактанта
• СНЯ во время немедленного вмешательства, ведущего к интубации (например, тяжелая брадикардия/реанимация, пневмоторакс)

Вторичный клинический результат

• Доля младенцев, не нуждающихся во вмешательстве
• Доля следующих сопутствующих заболеваний до выписки? - Частота ВЖК 3 и 4 степени (внутрижелудочковое кровоизлияние), - ПВЛ (перивентрикулярная лейкомаляция), - РН (ретинопатия недоношенных), требующая лечения, - НЭК (некротизирующий энтероколит) 2 и 3 стадии
• Общая продолжительность инвазивной и неинвазивной вентиляции (критерии экстубации будут соответствовать рекомендациям по экстубации и отлучению от груди), продолжительность кислородной терапии до выписки
• Доля пациентов, нуждающихся в дополнительном кислороде при выписке
• Доля нежелательных явлений, связанных с сурфактантом, таких как блокада трубки, эпизоды десатурации, брадикардия, легочное кровотечение, пневмоторакс, различается в двух группах.
• Общее количество необходимых доз сурфактанта по сравнению с двумя группами
• Заболеваемость ХЗЛ. ХЗЛ оценивается в соответствии с физиологическим определением ХЗЛ с оценкой степени тяжести легкой, средней и тяжелой степени.
• Смерть

Как будут измеряться показатели результатов при последующем наблюдении? Данные о клинических исходах будут собираться из медицинских карт пациентов координатором исследования и проверяться главным исследователем. Данные о результатах осуществимости будут документированы группами вмешательства и собраны координатором исследования.

Каковы критерии успеха этого экспериментального исследования? Мы стремимся убедиться, что с таким дизайном исследования можно будет провести крупномасштабное клиническое испытание. Учитывая, что в настоящее время почти 100 % наших пациентов лечат с помощью классического применения сурфактанта, уровень > 50 % набранных пациентов, пролеченных в соответствии с протоколом, а также показатель набора и согласия указывает на то, что крупномасштабное исследование с предполагаемым размером выборки от 150 до 200 пациенты в течение 2-3 лет могут быть выполнены, будет определять успех этого пилотного исследования.

Размер образца

Размер выборки в первую очередь определялся исходя из соображений осуществимости. Чтобы проверить осуществимость дизайна исследования, в общей сложности 40 пациентов (т. е. 20 пациентов в каждой группе). В целом, по нашим оценкам, 200 недоношенных детей поступают в отделение интенсивной терапии McMaster в год, и 40% из них будут соответствовать критериям приемлемости. для этого испытания. Таким образом, у нас будет достаточное количество, чтобы оценить возможность набора для основного испытания. Основное исследование:

Размер выборки будет рассчитан на основе результатов пилотного исследования.

Каков планируемый уровень набора? Как будет организован набор? В течение какого времени будет проходить набор? Какие существуют доказательства того, что запланированный уровень найма достижим? Там, где это возможно, набор будет осуществляться антенатально. Координатор исследования проверит пациентов с высоким риском родов и родов на соответствие требованиям. Затем матерей информируют об исследовании, и к ним обращаются за согласием, если они дают согласие на контакт. Уровень набора более 70% должен быть достижим на основе предыдущего опыта клинических исследований в нашем отделении с этой популяцией. Все дети гестационного возраста < 30 недель имеют право на участие. На основании данных McMaster NICU от Vermont Oxford Network и Canadian Neonatal Network, по оценкам, около 40% этих пациентов соответствуют критериям включения для вмешательства.

Какой предлагаемый тип анализов? Отчет об этом пилотном испытании будет соответствовать заявлению CONSORT (www.consort-statement.org). Демографические и исходные характеристики участника испытания будут проанализированы с использованием описательной статистики, представленной в виде среднего стандартного отклонения [SD] или медианы (минимум, максимум) для непрерывных переменных в зависимости от распределения, и количества (в процентах) для категориальных переменных. Результаты осуществимости будут представлены в процентах. Для клинических результатов мы будем использовать t-критерий для сравнения групп по непрерывным результатам и критерий хи-квадрат для категориальных переменных. Все тесты будут выполняться на уровне значимости альфа = 0,05. Мы не будем корректировать общий уровень значимости для множественного тестирования, поскольку тесты будут преимущественно исследовательскими. Все анализы будут выполняться с использованием SAS 9.2 (Cary. НК).

Какова предполагаемая периодичность анализов? Промежуточный анализ будет проведен после включения первых 20 пациентов, что ожидается примерно через 6 месяцев, при условии, что популяция составляет 200 человек в год, уровень набора 70% и уровень приемлемости для включения в одну из групп вмешательства 40%. .

Безопасность DSMB: С учетом популяции пациентов и вмешательства будет создан DSMB. Он будет состоять из внешнего исследователя/статистика, внешнего неонатолога и внешнего опытного клинического исследователя за пределами предметной области. SAE: SAE будут зарегистрированы и переданы в DSMB в течение 24 часов.

Альтернативное лечение: существует значительное количество пациентов (около 25%), которым не потребуется вмешательство, и они останутся только на СИПАП-терапии.31 Альтернативным путем может быть интубация и искусственная вентиляция легких из-за различных причин дыхательной недостаточности.

Этические соображения Полное одобрение FHS/HHS REB будет получено до начала.