MISurf versus InSurE. Uma Comparação de Técnicas Minimamente Invasivas de Aplicação de Surfactante em Prematuros (MIsurf)

A necessidade de um julgamento Qual é o problema a ser abordado? A síndrome do desconforto respiratório (SDR) é um grande desafio clínico que afeta 60% dos bebês nascidos antes de 30 semanas de gestação e contribui significativamente para a mortalidade e morbidade em bebês muito prematuros, incluindo doença pulmonar crônica e displasia broncopulmonar. Dado que os pulmões imaturos desses pequenos bebês são deficientes em surfactante, a administração exógena de surfactante pode ser benéfica para prevenir a atelectasia pulmonar. O método tradicional em prematuros é via tubo endotraqueal acompanhado de ventilação mecânica com pressão positiva. Este último predispõe à lesão pulmonar permanente. Este estudo busca avaliar a viabilidade de conduzir um ensaio clínico em larga escala para comparar dois métodos minimamente invasivos de administração de surfactante em prematuros de muito baixo peso. Como tal estudo comparativo não foi relatado, o estudo proposto é um ensaio piloto para testar a viabilidade do desenho do estudo e reunir dados preliminares sobre a comparação de dois métodos de administração de surfactante. Os resultados deste estudo irão informar o desenho de um ensaio clínico maior, incluindo o cálculo de poder apropriado.

Manejo atual da doença pulmonar em bebês prematuros A SDR contribui significativamente para a mortalidade e morbidade em bebês muito prematuros e é, por si só, um dos principais determinantes da doença pulmonar crônica (DPC) no bebê prematuro. Uma das causas mais comuns de SDR é a deficiência de surfactante; portanto, o surfactante exógeno é freqüentemente usado para o tratamento da SDR do bebê prematuro. O surfactante endógeno é tipicamente produzido pelas células alveolares tipo II e essa substância, entre outras funções, diminui e modula a tensão superficial nas pequenas unidades de troca gasosa do pulmão, os alvéolos.1 Foi demonstrado que o tratamento com surfactante é mais eficaz quando usado nas primeiras horas de vida do que mais tarde como terapia de resgate. O método tradicional de administração de surfactante é por meio de um tubo endotraqueal, onde o lactente é intubado e ventilado mecanicamente, resultando frequentemente em uma resposta inflamatória pulmonar. Esta resposta é conhecida por contribuir significativamente para o desenvolvimento de DPC, que é a principal morbidade pulmonar, tanto a curto como a longo prazo, associada ao parto prematuro, apoiando tradicionalmente a necessidade de ventilação mecânica numa fase altamente vulnerável do desenvolvimento pulmonar . Apesar dos avanços no manejo do desconforto respiratório, cerca de 30% das crianças nascidas com menos de 1.000 g ainda desenvolvem CLD - definida como uma necessidade de oxigênio em 36 semanas de idade pós-menstrual. Algumas dessas crianças desenvolvem doença pulmonar grave que requer ventilação e/ou oxigênio suplementar por meses ou anos. Contribuidores significativos para este resultado adverso a longo prazo do nascimento prematuro são oxidantes - e lesões mediadas pela ventilação e inflamação, levando à ruptura da alveolarização e septação dos pulmões.

Uma terapia bem estabelecida para prevenir a SDR é a administração pré-natal de esteróides a mães com parto prematuro iminente para indução da maturação pulmonar, um tratamento que resultou em resultados significativamente melhorados após o parto prematuro. Este tratamento resulta em melhor complacência pulmonar neonatal com menos bebês que necessitam de terapia com surfactante exógeno.7 O uso crescente dessa intervenção levou a que mais bebês não precisassem necessariamente de surfactante pós-natal e, portanto, reduziu a necessidade de ventilação mecânica, o que permite gerenciar até mesmo bebês de extremo baixo peso ao nascer com suporte de pressão não invasivo como CPAP (pressão positiva contínua nas vias aéreas) para estabelecer capacidade residual funcional.

O suporte respiratório não invasivo pós-natal usando pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) tem se mostrado eficaz na redução do dano pulmonar em vários estudos, especialmente quando iniciado durante o período de adaptação pós-natal imediato. Isso resulta em menos dias de ventilação e uma tendência a um menor risco de DPC, quando comparado aos controles intubados e ventilados mecanicamente. No entanto, o número de bebês que iniciam o CPAP, mas que acabam precisando de intubação para administração de surfactante exógeno nas primeiras 72 horas, permanece alto na categoria de peso extremamente baixo ao nascer. Normalmente, a falha do CPAP ocorre devido à SDR ininterrupta que requer terapia com surfactante. Há evidências de que a falha na terapia com CPAP, definida como necessidade de intubação dentro de 72 horas após a idade pós-natal, está associada a desfechos adversos em bebês entre 25 e 28 semanas de gestação com maior risco de CLD, morte ou CLD e enterocolite necrosante. No mesmo estudo, bebês entre 29 e 32 semanas de gestação com falha no CPAP tiveram maior risco de pneumotórax.

Na prática clínica atual, os neonatologistas enfrentam o dilema de evitar a ventilação mecânica com pressão positiva, mas com o conhecimento de que o tratamento com surfactante é mais eficaz nas fases iniciais da SDR e que a falha do CPAP pode levar a um risco maior de um resultado adverso. Portanto, esforços têm sido feitos para desenvolver estratégias não invasivas de aplicação de surfactante para aproveitar a alta eficácia desse tratamento e diminuir a duração da ventilação mecânica e a subsequente lesão pulmonar. Até o momento, todas as tentativas de produzir um surfactante eficaz para nebulização não tiveram sucesso.

Avanços recentes no tratamento da SDR Em 1999, um grupo sueco desenvolveu o procedimento InSurE de administração de surfactante, que envolve a intubação apenas para fins de administração de surfactante seguida de extubação imediata para CPAP, evitando assim a ventilação prolongada com pressão positiva. Uma revisão sistemática da Cochrane em 2008 concluiu que esse método, quando comparado com terapia seletiva posterior com surfactante e ventilação mecânica contínua, está associado a menor necessidade de ventilação mecânica, menor incidência de CLD e menos síndromes de vazamento de ar. O InSurE demonstrou ser eficaz mesmo se usado várias vezes no mesmo paciente. A falha do InSurE foi associada à gravidade da SDR e peso extremamente baixo ao nascer < 750g. O estudo CURPAP comparou a administração profilática de surfactante usando a técnica INSURE com CPAP precoce e terapia com surfactante seletivo precoce, se necessário. Este estudo não encontrou diferença para o resultado da ventilação mecânica nos primeiros 5 dias de vida.

A aplicação minimamente invasiva de surfactante (MISurf) via tubo de alimentação ou dispositivo de cânula IV é um método inovador recentemente descrito de administração de surfactante sem a necessidade de ventilação com pressão positiva. Utilizando a mesma técnica de visualização da laringe por laringoscopia direta da intubação clássica, o respectivo dispositivo é posicionado na traquéia do lactente, aplica-se surfactante e o dispositivo é retirado imediatamente sem ventilação mecânica; Se ainda não estiver em CPAP, o paciente é colocado em CPAP nasal imediatamente após o procedimento. Em um grande estudo aberto, multicêntrico, randomizado e controlado, esse método reduziu significativamente a necessidade de ventilação mecânica em prematuros entre 26 e 28 semanas de gestação.

Qual é/são as principais questões de pesquisa a serem abordadas? Este estudo piloto procura avaliar a viabilidade de conduzir um estudo randomizado em larga escala para comparar os dois métodos descritos de administração de surfactante, MISURF e INSURE. Se este desenho de estudo for viável, um estudo maior testaria a hipótese de que a administração precoce de surfactante via tubo de alimentação/dispositivo de cânula IV, evitando completamente a ventilação mecânica em comparação com o INSURE, diminuirá a incidência e a duração da ventilação invasiva em toda a população do estudo e diminuir a incidência de CLD em bebês de 25-28 semanas de gestação.

Por que um julgamento é necessário agora? As evidências mostram que a forma clássica e invasiva de administrar a terapia com surfactante está associada a efeitos colaterais graves. Atualmente, esse método é o mais utilizado em neonatologia, inclusive na McMaster. MISurf e InSurE são as técnicas de aplicação de surfactante minimamente invasivas mais comuns usadas em neonatologia; O InSurE é considerado a melhor prática para aplicações minimamente invasivas e o MISurf é uma prática promissora. Eles foram comparados à terapia CPAP ou à forma clássica de administração de surfactante com alguma evidência de benefício. Não existe nenhuma revisão sistemática de ensaios randomizados usando a entrega de surfactante minimamente invasiva. Nossa revisão da literatura com termos de pesquisa de terapia com surfactante, aplicação minimamente invasiva de surfactante, InSurE, comparação, bebê prematuro, aplicação de surfactante não invasivo, em diferentes combinações, não revelou um estudo comparando esses dois métodos diretamente entre si. A combinação de aplicação minimamente invasiva de surfactante sem ventilação mecânica com terapia CPAP precoce deve oferecer a melhor estratégia de proteção pulmonar. Um contra-argumento teórico poderia ser que, ao administrar surfactante sem a pressão da ventilação (MISurf), a distribuição do surfactante no tecido pulmonar poderia ser menos eficiente em comparação com (INSurE), onde a intubação e a administração do surfactante são acompanhadas por ventilação com pressão positiva. Portanto, um estudo randomizado comparativo contribuirá significativamente para a evidência e conhecimento sobre o papel dessas duas estratégias minimamente invasivas para administração de surfactante e, como tal, influenciará ou mudará a prática na Hamilton Health Sciences e além. O resultado deste estudo pode apoiar a justificativa para um estudo multicêntrico em todo o Canadá.

Por que um estudo piloto é necessário? Como este será o primeiro estudo a comparar esses dois métodos, aspectos de viabilidade devem ser testados. O desenho do estudo piloto proposto é um estudo randomizado, com duas intervenções armadas, com uma intervenção mascarada. É vital investigar se os procedimentos de julgamento e mascaramento de intervenção são viáveis. A taxa de recrutamento, a taxa de desistência por atender aos critérios de exclusão, a taxa de recusa, o processo de consentimento e randomização, a aceitação por médicos e funcionários também precisam ser investigadas. Os resultados deste ensaio piloto informarão o cálculo do tamanho da amostra de um ensaio maior. Este piloto também confirmará a aceitabilidade dos critérios de inclusão do estudo.

Relevância clínica Conforme descrito acima, a terapia com CPAP sozinha pode levar a um resultado desfavorável em um grupo de pacientes que usam intubação e falham nesse tratamento e precisam de terapia de resgate com surfactante. No entanto, a realização de terapia com surfactante em todos os prematuros extremos não é considerada uma boa prática clínica. O que é necessário é ser capaz de identificar o grupo de pacientes com maior probabilidade de se beneficiar da terapia com surfactante e, então, definir o tempo ideal e o método de aplicação do surfactante. Isso deve levar a um melhor resultado devido a menos dias de tratamento ventilatório, traduzindo-se em redução significativa de custos a curto prazo (uma aplicação de surfactante custa entre 300 a >1000$, dependendo do produto e país) e a longo prazo, considerando a oneram os custos da CLD, com crianças necessitando de cuidados especializados nos primeiros anos de vida.

O julgamento proposto

Desenho do estudo Propomos avaliar a viabilidade de um estudo controlado randomizado prospectivo mascarado, com dois braços de intervenção, para comparar a aplicação de surfactante usando a técnica InSurE versus a técnica MISurf. Como a terapia CPAP precoce é atualmente o padrão de tratamento para pacientes com menos de 33 semanas de gestação, os pacientes em ambos os braços do estudo receberão esta intervenção.

Quais são as intervenções experimentais planejadas?

1. MISurf: Aplicação de surfactante intratraqueal minimamente invasivo sem ventilação mecânica por dispositivo de tubo de alimentação
2. InSurE: Aplicação de surfactante pela estratégia InSurE (sequência Intubação - surfactante - extubação).

Ambas as intervenções serão realizadas por equipes de intervenção, compostas por médico assistente, bolsista neonatal, fisioterapeuta, enfermeira e enfermeiros. A visualização física e a aplicação do surfactante serão realizadas pelo médico assistente ou pelo acompanhante neonatal, que faz parte da equipe de intervenção. Para a intervenção MISurf, foi decidido usar o método minimamente invasivo via tubo de alimentação exclusivamente devido a preocupações com a possibilidade de lesão das vias aéreas com o dispositivo de cânula iv.

Surfactante Dois produtos surfactantes derivados de suínos foram usados ​​nos ensaios publicados para aplicação minimamente invasiva de surfactante, Curosurf© e Survanta©. Por motivos de segurança, usaremos esses produtos também em nosso estudo piloto, no entanto, apenas o último está disponível no Canadá. Portanto, usaremos Survanta© 100 mg/kgBW, equivalente a 4 ml/kgBW por dose.

Medicação Considerando que o procedimento não é invasivo, não serão administrados medicamentos (agentes anestésicos, analgosedação) para as intervenções do estudo.

Quais são os arranjos práticos propostos para alocar participantes para grupos de teste? Este estudo piloto alocará os participantes em grupos usando randomização simples com envelopes não transparentes lacrados. Todos os pacientes elegíveis para os quais o consentimento dos pais foi obtido serão randomizados após o nascimento.

Quais são os métodos propostos para proteção contra fontes de viés?

Detalhes do procedimento de mascaramento As equipes de intervenção serão estabelecidas e serão compostas por profissionais de saúde (como acima) que não fazem parte da equipe de atendimento aos bebês nos primeiros 3 dias de vida. O procedimento em si será realizado em uma sala diferente (sala de estabilização infantil (ISR)) ou atrás de uma tela dobrável.

Cegamento dos profissionais de saúde no círculo de cuidados Os pacientes elegíveis serão randomizados no nascimento ou assim que possível, uma vez obtido o consentimento dos pais. Os profissionais do círculo de cuidados infantis e aqueles que avaliam os resultados serão cegos para seu grupo de estudo.

Quais são os critérios de inclusão/exclusão planejados? Elegíveis são todos os bebês prematuros nascidos ≤ 30 semanas de gestação de acordo com os critérios de inclusão de McMaster

• CPAP de 5-6 cm H2O e FiO2≥ 0,35 ou CPAP de 7-8 cm H2O e FiO2≥ 0,30
• Menos de 36 horas de idade
• Piora dos sinais clínicos da SDR como retrações (julgamento clínico do médico responsável) Critérios de Exclusão
• Intubação anterior ou em necessidade iminente de ventilação mecânica invasiva devido a, por exemplo, apnéia, bradicardia grave ou outra deterioração não atribuída a SDR, por ex. choque
• Anomalia congênita ou condições que podem afetar adversamente a respiração
• Pneumotórax antes da intervenção
• Sem consentimento dos pais

Qual é a duração proposta do período de tratamento? Os bebês são elegíveis para entrar no estudo para intervenção dentro de 36 horas de vida. A intervenção em si levará de 5 a 15 minutos. Uma segunda intervenção não invasiva (uma repetição) é permitida caso seja necessária uma segunda dose de surfactante.

Qual é a frequência proposta e a duração do acompanhamento? O resultado será avaliado nos primeiros 3 dias de vida, dentro de 48 horas após a intervenção e até a alta.

Quais são as medidas de resultados primários e secundários propostas?

Resultado primário de viabilidade

• Proporção de bebês incluídos que foram tratados de acordo com o protocolo

Resultado de viabilidade secundário

• taxa de recrutamento
• taxa de consentimento
• Proporção de procedimentos de intervenção em que o mascaramento não foi bem-sucedido
• Proporção de intervenções, quando a equipe de intervenção não chegou a tempo levando à intervenção de emergência
• Taxa de sucesso na abordagem pré-natal para consentimento

Resultado clínico primário

Taxa de insucesso da intervenção, onde o insucesso é definido como:

• Necessidade de ventilação invasiva, exigindo FiO2 maior que 0,6 ou pCO2 maior que 65 mm Hg e pH < 7,20 ou ambos por mais de 2 horas após a administração do surfactante até 72 horas de vida
• Intubação/necessidade de ventilação mecânica dentro de 48h após a primeira intervenção (mesmo critério acima)
• Para InSurE: Falha na extubação dentro de 15 minutos após a intubação para aplicação de surfactante
• SAE durante intervenção imediata levando à intubação (por exemplo, bradicardia grave/ressuscitação, pneumotórax)

Resultado clínico secundário

• Proporção de lactentes que não necessitam da intervenção
• Proporção das seguintes comorbidades até a alta? - Incidência de grau 3 e 4 IVH (hemorragia intraventricular), - PVL (leucomalacia periventricular), - ROP (retinopatia da prematuridade) que requer tratamento, - NEC (enterocolite necrosante) estágio 2 e 3
• Duração total da ventilação invasiva e não invasiva (os critérios de extubação seguirão as diretrizes de extubação e desmame), duração da suplementação de oxigênio até a alta
• Proporção de pacientes que necessitam de suplementação de oxigênio na alta
• A proporção de eventos adversos relacionados ao surfactante, como bloqueio do tubo, episódios de dessaturação, bradicardia, hemorragia pulmonar, pneumotórax, difere nos dois grupos
• Número total de doses de surfactante necessárias em comparação nos dois grupos
• Incidência de DLC. A CLD é avaliada de acordo com a definição fisiológica de CLD com a pontuação de gravidade leve, moderada e grave
• Morte

Como as medidas de resultado serão medidas no acompanhamento? Os dados dos resultados clínicos serão coletados dos prontuários médicos do paciente pelo coordenador da pesquisa e verificados pelo investigador principal. Os dados dos resultados de viabilidade serão documentados pelas equipes de intervenção e coletados pelo coordenador da pesquisa.

Quais são os critérios para o sucesso deste estudo piloto? Nosso objetivo é verificar se será possível realizar um ensaio clínico em larga escala com este desenho de estudo. Dado que atualmente quase 100% dos nossos pacientes são tratados com aplicação clássica de surfactante, uma taxa de > 50% dos pacientes recrutados tratados de acordo com o protocolo e uma taxa de recrutamento e consentimento indicando que um estudo em grande escala com um tamanho de amostra estimado de 150 a 200 pacientes dentro de 2 a 3 anos pode ser realizada determinará o sucesso deste ensaio piloto.

Tamanho da amostra

O tamanho da amostra foi determinado principalmente com base em considerações de viabilidade. Para testar a viabilidade do desenho do estudo, um total de 40 pacientes (ou seja, 20 pacientes em cada braço). Em geral, estimamos que 200 bebês prematuros são internados na McMaster NICU por ano e 40% deles atenderiam aos critérios de elegibilidade para este julgamento. Assim, teremos números suficientes para avaliar a viabilidade de recrutamento para o julgamento principal. Estudo principal:

O tamanho da amostra será calculado com base nos resultados do estudo piloto.

Qual é a taxa de recrutamento planejada? Como será organizado o recrutamento? Em que período de tempo ocorrerá o recrutamento? Que evidências existem de que a taxa de recrutamento planejada é alcançável? Sempre que possível, o recrutamento terá lugar antes do nascimento. O coordenador da pesquisa fará a triagem das pacientes de alto risco para trabalho de parto e parto para elegibilidade. As mães serão então informadas sobre o estudo e abordadas para consentimento, se derem consentimento para entrar em contato. Uma taxa de recrutamento de mais de 70% deve ser alcançada com base na experiência anterior com estudos clínicos em nossa unidade com essa população. Todos os bebês com idade gestacional < 30 semanas são elegíveis. Com base nos dados da McMaster NICU da Vermont Oxford Network e da Canadian Neonatal Network, estima-se que cerca de 40% desses pacientes atendam aos critérios de inclusão para a intervenção.

Qual é o tipo de análise proposto? O relatório deste estudo piloto estará de acordo com a Declaração CONSORT (www.consort-statement.org). As características demográficas e basais do participante do estudo serão analisadas usando estatísticas descritivas relatadas como desvio padrão médio [DP] ou mediana (mínimo, máximo) para variáveis ​​contínuas, dependendo da distribuição, e contagem (porcentagem) para variáveis ​​categóricas. Os resultados de viabilidade serão relatados como porcentagens. Para desfechos clínicos, usaremos o teste t para comparação de grupos em desfechos contínuos e o teste qui-quadrado para variáveis ​​categóricas. Todos os testes serão realizados com nível de significância alfa = 0,05. Não ajustaremos o nível geral de significância para testes múltiplos, pois os testes serão principalmente exploratórios. Todas as análises serão realizadas usando SAS 9.2 (Cary. NC).

Qual é a frequência proposta de análises? A análise provisória será realizada após a inclusão dos primeiros 20 pacientes, o que é esperado em cerca de 6 meses, sob a hipótese de uma população de 200/ano, taxa de recrutamento de 70% e uma taxa de elegibilidade para entrar em um dos braços de intervenção de 40%. .

DSMB de segurança: Considerando a população de pacientes e a intervenção, um DSMB será estabelecido. Isso incluirá um testador/estatístico externo, um neonatologista externo e um pesquisador clínico externo experiente fora da área de assunto. SAEs: SAEs serão capturados e reportados ao DSMB em até 24h.

Tratamento alternativo: Existe uma quantidade considerável de pacientes (cerca de 25%) que não necessitarão de intervenção e permanecerão apenas em tratamento com CPAP.31 A via alternativa seria intubação e ventilação mecânica devido a várias causas de insuficiência respiratória.

Considerações éticas A aprovação total do FHS/HHS REB será obtida antes do início.