MISurf contre Assurance. Une comparaison des techniques d'application de surfactant mini-invasives chez les prématurés (MIsurf)

La nécessité d'un procès Quel est le problème à résoudre ? Le syndrome de détresse respiratoire (SDR) est un défi clinique majeur affectant 60 % des bébés nés avant 30 semaines de gestation et contribue de manière significative à la mortalité et à la morbidité chez les nourrissons très prématurés, y compris les maladies pulmonaires chroniques et la dysplasie bronchopulmonaire. Étant donné que les poumons immatures de ces petits nourrissons présentent un déficit de développement en surfactant, l'administration de surfactant exogène pourrait être bénéfique pour prévenir l'atélectasie pulmonaire. La méthode traditionnelle chez les prématurés se fait par sonde endotrachéale accompagnée d'une ventilation mécanique utilisant une pression positive. Ce dernier prédispose à des lésions pulmonaires permanentes. Cette étude vise à évaluer la faisabilité de mener un essai clinique à grande échelle pour comparer deux méthodes mini-invasives d'administration de surfactant à des nourrissons prématurés de très faible poids à la naissance. Comme une telle étude comparative n'a pas été rapportée, l'étude proposée est un essai pilote pour tester la faisabilité de la conception de l'étude et pour recueillir des données préliminaires sur la comparaison de deux méthodes d'administration de surfactant. Les résultats de cette étude éclaireront la conception d'un essai clinique plus vaste, y compris le calcul de puissance approprié.

Prise en charge actuelle des maladies pulmonaires chez les prématurés Le SDR contribue de manière significative à la mortalité et à la morbidité chez les grands prématurés et est, en soi, un déterminant majeur de la maladie pulmonaire chronique (CLD) chez le prématuré. L'une des causes les plus courantes de SDR est la carence en surfactant; par conséquent, le surfactant exogène est fréquemment utilisé pour le traitement du SDR du nourrisson prématuré. Le surfactant endogène est généralement produit par les cellules alvéolaires de type II et cette substance, entre autres fonctions, diminue et module la tension superficielle dans les petites unités d'échange de gaz du poumon, les alvéoles.1 Il a été démontré que le traitement par surfactant est plus efficace lorsqu'il est utilisé dans les premières heures de vie plutôt que plus tard comme traitement de secours. La méthode traditionnelle d'administration de surfactant se fait via un tube endotrachéal où le nourrisson est intubé et ventilé mécaniquement, ce dernier entraînant souvent une réponse inflammatoire pulmonaire. Cette réponse est connue pour être un contributeur important au développement de la CLD qui est la principale morbidité pulmonaire, à court et à long terme, associée à une naissance prématurée, soutenant ainsi traditionnellement le besoin de ventilation mécanique dans une phase très vulnérable du développement pulmonaire . Malgré les progrès réalisés dans la prise en charge de la détresse respiratoire, environ 30 % des nourrissons nés sous < 1 000 g développent encore une CLD - définie comme un besoin en oxygène à 36 semaines d'âge post-menstruel. Certains de ces nourrissons développent une maladie pulmonaire grave nécessitant une ventilation et/ou un supplément d'oxygène pendant des mois ou des années. Les principaux contributeurs à ce résultat indésirable à long terme de la naissance prématurée sont les lésions et l'inflammation médiées par les oxydants et la ventilation, entraînant une alvéolarisation et une cloisonnement des poumons perturbés.

Une thérapie bien établie pour prévenir le SDR est l'administration prénatale de stéroïdes aux mères ayant un accouchement prématuré imminent pour l'induction de la maturation pulmonaire, un traitement qui a entraîné une amélioration significative des résultats après un accouchement prématuré. Ce traitement améliore la compliance pulmonaire néonatale avec moins de nourrissons nécessitant un traitement par surfactant exogène.7 L'utilisation croissante de cette intervention a conduit à un plus grand nombre de nourrissons n'ayant pas nécessairement besoin de surfactant postnatal et donc à un besoin réduit de ventilation mécanique, ce qui permet de gérer même les nourrissons de très faible poids à la naissance avec une aide inspiratoire non invasive comme CPAP (pression positive continue) pour établir capacité résiduelle fonctionnelle.

L'assistance respiratoire non invasive postnatale utilisant la pression positive continue (CPAP) s'est avérée efficace pour réduire les lésions pulmonaires dans plusieurs études, en particulier lorsqu'elle est initiée pendant la période d'adaptation postnatale immédiate. Cela se traduit par moins de jours de ventilation et une tendance à un risque plus faible de CLD, par rapport aux témoins intubés et ventilés mécaniquement. Cependant, le nombre de nourrissons qui commencent la CPAP mais qui nécessitent finalement une intubation pour l'administration de surfactant exogène dans les 72 premières heures reste élevé dans la catégorie des poids de naissance extrêmement faibles. Habituellement, l'échec de la CPAP est dû à un SDR ininterrompu nécessitant un traitement par surfactant. Il existe des preuves que l'échec du traitement CPAP, défini comme la nécessité d'une intubation dans les 72 heures suivant l'âge postnatal, est associé à des résultats indésirables chez les nourrissons entre 25 et 28 semaines de gestation avec un risque plus élevé de MPC, de décès ou de MPC et d'entérocolite nécrosante. Dans le même essai, les nourrissons entre 29 et 32 ​​​​semaines de gestation en échec de CPAP présentaient un risque plus élevé de pneumothorax.

Dans la pratique clinique actuelle, les néonatologistes sont confrontés au dilemme d'éviter la ventilation mécanique à pression positive, mais en sachant que le traitement par surfactant est plus efficace dans les premières phases du SDR et que l'échec de la CPAP pourrait entraîner un risque plus élevé d'issue indésirable. Par conséquent, des efforts ont été faits pour développer des stratégies non invasives d'application de surfactant afin de tirer parti de la grande efficacité de ce traitement et de réduire la durée de la ventilation mécanique et des lésions pulmonaires ultérieures. A ce jour, toutes les tentatives de production d'un tensioactif efficace pour la nébulisation ont été infructueuses.

Avancées récentes dans le traitement du SDR En 1999, un groupe suédois a développé la procédure InSurE d'administration de surfactant, qui implique une intubation uniquement dans le but d'administrer du surfactant suivie d'une extubation immédiate en CPAP, évitant ainsi une ventilation à pression positive prolongée. Une revue systématique Cochrane en 2008 a conclu que cette méthode, comparée à un traitement ultérieur par surfactant sélectif et à une ventilation mécanique continue, est associée à moins de besoin de ventilation mécanique, à une incidence plus faible de CLD et à moins de syndromes de fuite d'air. InSurE s'est avéré efficace même s'il est utilisé plusieurs fois chez le même patient. L'échec d'InSurE était associé à la sévérité du SDR et à un poids de naissance extrêmement faible < 750 g. L'essai CURPAP a comparé l'administration prophylactique de surfactant à l'aide de la technique INSURE avec une CPAP précoce et une thérapie sélective précoce par surfactant si nécessaire. Cet essai n'a trouvé aucune différence pour le résultat de la ventilation mécanique au cours des 5 premiers jours de vie.

L'application de surfactant mini-invasive (MISurf) via une sonde d'alimentation ou un dispositif de canule IV est une méthode innovante récemment décrite d'administration de surfactant sans nécessiter de ventilation à pression positive. En utilisant la même technique de visualisation du larynx par laryngoscopie directe qu'avec l'intubation classique, le dispositif respectif est positionné dans la trachée du nourrisson, un surfactant est appliqué et le dispositif est retiré immédiatement sans ventilation mécanique ; S'il n'est pas déjà sous CPAP, le patient est placé sous CPAP nasale immédiatement après la procédure. Dans un vaste essai contrôlé randomisé multicentrique ouvert, cette méthode a considérablement réduit le besoin de ventilation mécanique chez les prématurés entre 26 et 28 semaines de gestation.

Quelle(s) est/sont la/les principale(s) question(s) de recherche à aborder ? Cette étude pilote vise à évaluer la faisabilité de mener un essai randomisé à grande échelle pour comparer les deux méthodes décrites d'administration de surfactant, MISURF et INSURE. Si cette conception de l'étude s'avère faisable, un essai plus vaste testerait l'hypothèse selon laquelle l'administration précoce de surfactant via une sonde d'alimentation/un dispositif de canule IV en évitant complètement la ventilation mécanique par rapport à INSURE réduira l'incidence et la durée de la ventilation invasive dans l'ensemble de la population de l'étude et diminuer l'incidence de la MPC chez les nourrissons de 25 à 28 semaines de gestation.

Pourquoi un procès est-il nécessaire maintenant ? Les preuves montrent que la manière classique et invasive d'administrer un traitement par surfactant est associée à de graves effets secondaires. Cette méthode est actuellement la plus couramment utilisée en néonatologie, y compris à McMaster. MISurf et InSurE sont les techniques d'application de surfactant minimalement invasives les plus courantes utilisées en néonatologie ; InSurE est considéré comme la meilleure pratique pour une application peu invasive et MISurf est une pratique prometteuse. Ils ont été comparés à la thérapie CPAP ou à la manière classique d'administrer le surfactant avec des preuves de bénéfice. Il n'existe aucune revue systématique d'essais randomisés utilisant l'administration de surfactant mini-invasif. Notre revue de la littérature avec les termes de recherche de thérapie par surfactant, application de surfactant mini-invasive, InSurE, comparaison, nourrisson prématuré, application de surfactant non invasive, dans différentes combinaisons, n'a pas révélé d'essai comparant directement ces deux méthodes. La combinaison d'une application de surfactant mini-invasive sans ventilation mécanique avec une thérapie CPAP précoce devrait offrir la meilleure stratégie de protection pulmonaire. Un contre-argument théorique pourrait être que l'administration de surfactant sans la pression de la ventilation (MISurf), la distribution de surfactant dans le tissu pulmonaire pourrait être moins efficace par rapport à (INSurE) où l'intubation et l'administration de surfactant sont accompagnées d'une ventilation à pression positive. Par conséquent, un essai randomisé comparatif contribuera de manière significative aux preuves et aux connaissances sur le rôle de ces deux stratégies peu invasives pour l'administration de surfactant et, à ce titre, influencera ou modifiera respectivement la pratique à Hamilton Health Sciences et au-delà. Le résultat de cet essai pourrait soutenir la justification d'un essai multicentrique dans tout le Canada.

Pourquoi une étude pilote est-elle nécessaire ? Comme il s'agira de la première étude comparant ces deux méthodes, des aspects de faisabilité doivent être testés. La conception de l'étude pilote proposée est un essai d'intervention randomisé à deux bras, avec une intervention masquée. Il est essentiel d'étudier si les procédures de l'essai et le masquage de l'intervention sont réalisables. Le taux de recrutement, le taux d'abandon en raison du respect des critères d'exclusion, le taux de refus, le processus de consentement et de randomisation, l'acceptation par les cliniciens et le personnel doivent également être étudiés. Les résultats de cet essai pilote éclaireront le calcul de la taille de l'échantillon d'un essai plus vaste. Ce projet pilote confirmera également l'acceptabilité des critères d'inclusion de l'étude.

Pertinence clinique Comme décrit ci-dessus, la thérapie CPAP seule pourrait conduire à des résultats défavorables dans un groupe de patients utilisant l'intubation en échec de ce traitement et nécessitant une thérapie de secours par surfactant. Cependant, entreprendre un traitement par surfactant chez tous les grands prématurés n'est pas considéré comme une bonne pratique clinique. Ce qu'il faut, c'est être en mesure d'identifier le groupe de patients qui est le plus susceptible de bénéficier d'un traitement par surfactant, puis de définir le moment optimal et la méthode d'application du surfactant. Cela devrait conduire à de meilleurs résultats en raison de moins de jours de traitement ventilatoire, se traduisant par une diminution significative des coûts à court terme (une application de surfactant coûte entre 300 et > 1000 $, selon le produit et le pays) ainsi qu'à long terme, compte tenu de la fardeau des CLD, les enfants ayant besoin de soins spécialisés pendant les premières années de la vie.

Le procès proposé

Conception de l'étude Nous proposons d'évaluer la faisabilité d'un essai contrôlé randomisé, prospectif masqué, avec deux bras d'intervention, pour comparer l'application de surfactant à l'aide de la technique InSurE par rapport à la technique MISurf. Étant donné que la thérapie CPAP précoce est actuellement la norme de soins pour les patientes de moins de 33 semaines de gestation, les patientes des deux bras de l'étude bénéficieront de cette intervention.

Quelles sont les interventions d'essai prévues ?

1. MISurf : application de surfactant intratrachéale mini-invasive sans ventilation mécanique par sonde d'alimentation
2. InSurE : Application de surfactant par stratégie InSurE (Intubation - surfactant - séquence d'extubation).

Les deux interventions seront réalisées par des équipes d'intervention composées d'un médecin traitant, d'un compagnon néonatal, d'un inhalothérapeute, d'une infirmière praticienne et d'infirmières. La visualisation physique et l'application de surfactant seront effectuées par le médecin traitant ou l'assistant néonatal, qui fait partie de l'équipe d'intervention. Pour l'intervention MISurf, il a été décidé d'utiliser la méthode mini-invasive par sonde d'alimentation exclusivement en raison de préoccupations concernant la possibilité de lésions des voies respiratoires avec le dispositif de canule iv.

Tensioactif Deux produits tensioactifs d'origine porcine ont été utilisés dans les essais publiés pour l'application mini-invasive de surfactant, Curosurf© et Survanta©. Pour des raisons de sécurité, nous utiliserons également ces produits dans notre étude pilote, mais seul ce dernier est actuellement disponible au Canada. Nous utiliserons donc Survanta© 100 mg/kg de poids corporel, équivalent à 4 ml/kg de poids corporel par dose.

Médicaments Compte tenu du caractère non invasif de la procédure, aucun médicament (agents anesthésiques, analgésiques) ne sera administré pour les interventions de l'étude.

Quelles sont les modalités pratiques proposées pour répartir les participants dans les groupes d'essai ? Cet essai pilote répartira les participants dans des groupes utilisant une simple randomisation avec des enveloppes scellées non transparentes. Chaque patient éligible pour lequel le consentement parental a été obtenu sera randomisé après la naissance.

Quelles sont les méthodes proposées pour se protéger contre les sources de biais ?

Détails de la procédure de masquage Des équipes d'intervention seront établies et seront composées de professionnels de la santé (comme ci-dessus) qui ne font pas partie de l'équipe de soins des nourrissons au cours des 3 premiers jours de vie. L'intervention proprement dite sera réalisée soit dans une autre pièce (salle de stabilisation du nourrisson (ISR)), soit derrière un paravent.

Mise en aveugle des professionnels de santé du cercle de soins Les patients éligibles seront randomisés à la naissance ou le plus tôt possible après l'obtention du consentement parental. Les professionnels du cercle de soins du nourrisson et ceux qui évaluent les résultats seront aveugles à leur groupe d'étude.

Quels sont les critères d'inclusion/exclusion prévus ? Sont éligibles tous les nourrissons prématurés nés à ≤ 30 semaines de gestation selon les critères d'inclusion de McMaster

• CPAP de 5-6 cm H2O et FiO2≥ 0,35 ou CPAP de 7-8 cm de H2O et FiO2≥ 0,30
• Moins de 36 heures d'âge
• Aggravation des signes cliniques du SDR tels que les rétractions (jugement clinique du médecin responsable) Critères d'exclusion
• Intubation antérieure ou besoin imminent de ventilation mécanique invasive en raison, par ex. apnée, bradycardie sévère ou autre détérioration non attribuée au SDR, par ex. choc
• Anomalie congénitale ou conditions qui pourraient nuire à la respiration
• Pneumothorax avant intervention
• Pas de consentement parental

Quelle est la durée proposée de la période de traitement ? Les nourrissons sont éligibles pour participer à l'étude pour une intervention dans les 36 heures suivant leur vie. L'intervention elle-même prendra 5 à 15 minutes. Une deuxième (une répétition) intervention non invasive est autorisée en cas de nécessité d'une deuxième dose de surfactant.

Quelle est la fréquence et la durée proposées du suivi ? Le résultat sera évalué dans les 3 premiers jours de vie, dans les 48 heures suivant l'intervention et jusqu'à la sortie.

Quelles sont les mesures de résultats primaires et secondaires proposées ?

Résultat principal de faisabilité

• Proportion de nourrissons inclus qui ont été traités selon le protocole

Résultat de faisabilité secondaire

• Taux de recrutement
• Taux de consentement
• Proportion de procédures d'intervention dans lesquelles le masquage n'a pas réussi
• Proportion d'interventions, lorsque l'équipe d'intervention n'est pas arrivée à temps, ce qui a conduit à une intervention d'urgence
• Taux de succès en approche prénatale pour le consentement

Résultat clinique principal

Taux d'échec de l'intervention, où l'échec est défini comme :

• Nécessité d'une ventilation invasive, nécessitant soit une FiO2 supérieure à 0,6, soit une pCO2 supérieure à 65 mm Hg et un pH < 7,20 ou les deux pendant plus de 2 heures après l'administration de surfactant jusqu'à 72 heures de vie
• Intubation/nécessité d'une ventilation mécanique dans les 48h suivant la première intervention (mêmes critères que ci-dessus)
• Pour InSurE : Échec de l'extubation dans les 15 minutes suivant l'intubation pour l'application de surfactant
• EIG lors d'une intervention immédiate menant à l'intubation (par ex. bradycardie sévère/réanimation, pneumothorax)

Résultat clinique secondaire

• Proportion de nourrissons ne nécessitant pas l'intervention
• Proportion des comorbidités suivantes jusqu'à la sortie ? - Incidence des IVH de grade 3 et 4 (hémorragie intraventriculaire), - PVL (leucomalacie périventriculaire), - ROP (rétinopathie du prématuré) nécessitant un traitement, - NEC (entérocolite nécrosante) stade 2 et 3
• Durée totale de la ventilation invasive et non invasive (les critères d'extubation suivront les directives d'extubation et de sevrage), durée de la supplémentation en oxygène jusqu'à la sortie
• Proportion de patients nécessitant une supplémentation en oxygène à la sortie
• La proportion d'événements indésirables liés au surfactant comme le blocage des tubes, les épisodes de désaturation, la bradycardie, l'hémorragie pulmonaire, le pneumothorax diffère dans les deux groupes
• Nombre total de doses de surfactant nécessaires comparées dans les deux groupes
• Incidence de la CLD. Le CLD est évalué selon la définition physiologique du CLD avec le score de gravité de léger, modéré et sévère
• Décès

Comment les mesures des résultats seront-elles mesurées lors du suivi ? Les données sur les résultats cliniques seront recueillies à partir des dossiers médicaux des patients par le coordonnateur de la recherche et vérifiées par le chercheur principal. Les données sur les résultats de faisabilité seront documentées par les équipes d'intervention et recueillies par le coordonnateur de la recherche.

Quels sont les critères de réussite de cette étude pilote ? Notre objectif est de vérifier qu'il sera possible de réaliser un essai clinique à grande échelle avec ce plan d'étude. Étant donné qu'actuellement près de 100 % de nos patients sont traités par application de surfactant classique, un taux de > 50 % de patients recrutés traités selon le protocole et un taux de recrutement et de consentement indiquant qu'un essai à grande échelle avec une taille d'échantillon estimée de 150 à 200 patients dans les 2 à 3 ans peuvent être réalisées déterminera le succès de cet essai pilote.

Taille de l'échantillon

La taille de l'échantillon a été principalement déterminée en fonction de considérations de faisabilité. Pour tester la faisabilité de la conception de l'étude, un total de 40 patients (c'est-à-dire 20 patients dans chaque bras). En général, nous estimons que 200 nourrissons prématurés sont admis à McMaster NICU par an et 40 % d'entre eux rempliraient les critères d'éligibilité. pour ce procès. Ainsi, nous aurons suffisamment d'effectifs pour évaluer la faisabilité du recrutement pour l'essai principal. Etude principale :

La taille de l'échantillon sera calculée sur la base des résultats de l'étude pilote.

Quel est le taux de recrutement prévu ? Comment sera organisé le recrutement ? Sur quelle période se déroulera le recrutement ? Quelles preuves y a-t-il que le taux de recrutement prévu est réalisable ? Dans la mesure du possible, le recrutement aura lieu avant la naissance. Le coordinateur de la recherche sélectionnera les patients à haut risque du travail et de l'accouchement pour l'éligibilité. Les mères seront ensuite informées de l'étude et approchées pour obtenir leur consentement, si elles donnent leur consentement au contact. Un taux de recrutement de plus de 70% devrait être réalisable sur la base de l'expérience antérieure des études cliniques dans notre unité avec cette population. Tous les nourrissons d'âge gestationnel < 30 semaines sont éligibles. D'après les données de McMaster NICU du Vermont Oxford Network et du Canadian Neonatal Network, on estime qu'environ 40 % de ces patients satisfont aux critères d'inclusion de l'intervention.

Quel est le type d'analyses proposé ? Le rapport de cet essai pilote sera conforme à la déclaration CONSORT (www.consort-statement.org). Les données démographiques et les caractéristiques de base du participant à l'essai seront analysées à l'aide de statistiques descriptives rapportées sous forme d'écart-type moyen [ET] ou de médiane (minimum, maximum) pour les variables continues en fonction de la distribution et du nombre (pourcentage) pour les variables catégorielles. Les résultats de faisabilité seront rapportés sous forme de pourcentages. Pour les résultats cliniques, nous utiliserons le test t pour comparer les groupes sur les résultats continus et le test du chi carré pour les variables catégorielles. Tous les tests seront effectués au niveau de signification alpha = 0,05. Nous n'ajusterons pas le niveau global de signification pour les tests multiples car les tests seront principalement exploratoires. Toutes les analyses seront effectuées à l'aide de SAS 9.2 (Cary. NC).

Quelle est la fréquence d'analyses proposée ? Une analyse intermédiaire sera effectuée après l'inclusion des 20 premiers patients, ce qui est prévu à environ 6 mois, sous l'hypothèse d'une population de 200/an, d'un taux de recrutement de 70 % et d'un taux d'éligibilité pour entrer dans l'un des bras d'intervention de 40 % .

Sécurité DSMB : Compte tenu de la population de patients et de l'intervention, un DSMB sera établi. Celui-ci comprendra un essayiste/statisticien externe, un néonatologiste externe et un chercheur clinique externe expérimenté en dehors du domaine. SAE : les SAE seront capturés et signalés au DSMB dans les 24 heures.

Traitement alternatif : Il y a un nombre considérable de patients (environ 25 %) qui n'auront pas besoin d'intervention et qui resteront sous traitement CPAP seul.31 La voie alternative serait l'intubation et la ventilation mécanique en raison de diverses causes d'insuffisance respiratoire.

Considérations éthiques L'approbation complète du FHS/HHS REB sera obtenue avant le début.