MISurf 与 InSure。早产儿微创表面活性剂应用技术的比较 (MIsurf)

试验的必要性 要解决的问题是什么？ 呼吸窘迫综合征 (RDS) 是一项主要的临床挑战，影响 60% 的妊娠 30 周前出生的婴儿，并显着增加极早产儿的死亡率和发病率，包括慢性肺病和支气管肺发育不良。 鉴于这些小婴儿未成熟的肺在发育过程中缺乏表面活性剂，给予外源性表面活性剂可能有助于预防肺不张。 早产儿的传统方法是通过气管插管伴随正压机械通气。 后者易造成永久性肺损伤。本研究旨在评估进行大规模临床试验的可行性，以比较两种微创表面活性剂给药方法对极低出生体重早产儿的影响。 由于尚未报告此类比较研究，因此拟议的研究是一项试点试验，旨在测试研究设计的可行性，并收集两种表面活性剂给药方法比较的初步数据。 这项研究的结果将为更大规模的临床试验的设计提供信息，包括适当的功效计算。

目前对早产儿肺部疾病的管理 RDS 显着增加极早产儿的死亡率和发病率，并且其本身是早产儿慢性肺部疾病 (CLD) 的主要决定因素。 RDS 最常见的原因之一是表面活性剂缺乏；因此，外源性表面活性物质常被用于治疗早产儿RDS。 内源性表面活性剂通常由 II 型肺泡细胞产生，除其他功能外，这种物质还可以降低和调节肺部小气体交换单位（肺泡）的表面张力。 1 已经表明，在生命的最初几个小时内使用表面活性剂治疗比稍后作为挽救治疗更有效。 传统的表面活性剂给药方法是通过气管插管对婴儿进行插管和机械通气，后者通常会导致肺部炎症反应。 众所周知，这种反应是导致慢性肺病发展的重要因素，慢性肺病是短期和长期的主要肺部疾病，与早产有关，因此传统上支持在肺部发育的高度脆弱阶段需要机械通气. 尽管在呼吸窘迫管理方面取得了进展，但约 30% 的出生体重 < 1,000 g 的婴儿仍会发展为慢性肺病——定义为在经后 36 周时需要氧气。 其中一些婴儿会患上严重的肺部疾病，需要数月或数年的通气和/或补充氧气。 导致早产这一不良长期后果的重要因素是氧化剂和通气介导的损伤和炎症，导致肺泡化和肺分隔中断。

一种成熟的预防 RDS 的疗法是对即将早产的母亲进行产前类固醇给药以诱导肺成熟，这种治疗已显着改善早产后的结果。 这种治疗可改善新生儿肺顺应性，减少需要外源性表面活性剂治疗的婴儿。 7 这种干预措施的使用越来越多，导致更多的婴儿不一定需要产后表面活性剂，从而减少了对机械通气的需求，这使得即使是极低出生体重的婴儿也可以通过无创压力支持来管理，因为 CPAP（持续气道正压通气）可以建立功能残气量。

几项研究表明，使用持续气道正压通气 (CPAP) 的产后无创呼吸支持可有效减少肺损伤，尤其是在产后适应期开始时。 与插管和机械通气对照相比，这会导致通气天数减少，并有降低慢性肺病风险的趋势。 然而，开始使用 CPAP 但最终在最初 72 小时内需要插管以施用外源性表面活性剂的婴儿数量在极低出生体重类别中仍然很高。 通常 CPAP 失败是由于持续的 RDS 需要表面活性剂治疗。 有证据表明，CPAP 治疗失败（定义为出生后 72 小时内需要插管）与妊娠 25 至 28 周婴儿的不良结局相关，具有较高的 CLD、死亡或 CLD 和坏死性小肠结肠炎的风险。 在同一项试验中，妊娠 29 至 32 周期间 CPAP 失败的婴儿患气胸的风险更高。

在目前的临床实践中，新生儿科医生面临避免机械正压通气的窘境，但他们知道表面活性剂治疗在 RDS 的早期更有效，并且 CPAP 失败可能导致更高的不良后果风险。 因此，已经努力开发表面活性剂应用的非侵入性策略，以利用这种治疗的高效性并减少机械通气的持续时间和随后的肺损伤。 迄今为止，所有生产用于雾化的有效表面活性剂的尝试都没有成功。

RDS 治疗的最新进展 1999 年，一个瑞典小组开发了表面活性剂给药的 InSurE 程序，该程序涉及仅用于表面活性剂给药的插管，然后立即拔管至 CPAP，从而避免了长时间的正压通气。 2008 年的 Cochrane 系统评价得出结论，与后来的选择性表面活性剂治疗和持续机械通气相比，这种方法可减少机械通气需求、降低慢性肺病发病率和减少漏气综合征。 InSurE 已被证明即使在同一患者身上多次使用也是有效的。 InSurE 的失败与 RDS 的严重程度和 < 750 克的极低出生体重有关。 CURPAP 试验比较了使用 INSURE 技术预防性使用表面活性剂与早期 CPAP 和早期选择性表面活性剂治疗（如果需要）。 该试验未发现出生后前 5 天机械通气的结果存在差异。

通过饲管或 IV 插管装置微创表面活性剂应用 (MISurf) 是最近描述的一种创新的表面活性剂给药方法，无需正压通气。 使用与传统插管相同的直接喉镜观察喉部的技术，将相应的装置放置在婴儿的气管中，应用表面活性剂，并在没有机械通气的情况下立即取出装置；如果尚未使用 CPAP，则在手术后立即将患者置于经鼻 CPAP 上。 在一项大型开放标签多中心随机对照试验中，该方法显着降低了妊娠 26 至 28 周的早产儿对机械通气的需求。

要解决的主要研究问题是什么？ 本试点研究旨在评估进行大规模随机试验以比较所描述的两种表面活性剂输送方法 MISURF 和 INSURE 的可行性。 如果该研究设计证明可行，则将进行更大规模的试验来检验这样的假设：与 INSURE 相比，在完全避免机械通气的情况下通过饲管/静脉插管装置早期给予表面活性剂将减少整个研究人群中有创通气的发生率和持续时间，并且降低妊娠 25-28 周婴儿的 CLD 发病率。

为什么现在需要试用？ 证据表明，经典的侵入性表面活性剂治疗方法与严重的副作用有关。 这种方法目前在新生儿学中最常用，包括在麦克马斯特。 MISurf 和 InSurE 是新生儿科最常用的微创表面活性剂应用技术； InSurE 被认为是微创应用的最佳实践，而 MISurf 是有前途的实践。 已将它们与 CPAP 疗法或经典的表面活性剂给药方式进行了比较，并提供了一些有益证据。 没有使用微创表面活性剂输送的随机试验的系统评价。 我们对表面活性剂治疗、微创表面活性剂应用、InSurE、比较、早产儿、非侵入性表面活性剂应用不同组合的搜索词进行的文献综述没有显示一项直接比较这两种方法的试验。 无机械通气的微创表面活性物质应用与早期 CPAP 治疗相结合应该提供最佳的肺保护策略。 理论上的反驳可能是，在没有通气压力的情况下施用表面活性剂 (MISurf)，与 (INSurE) 相比，表面活性剂在肺组织中的分布效率较低，其中插管和表面活性剂施用伴随着正压通气。 因此，一项比较随机试验将极大地促进关于这两种微创表面活性剂给药策略作用的证据和知识，并因此影响或分别改变 Hamilton Health Sciences 及其他机构的实践。 该试验的结果可以支持在加拿大进行多中心试验的基本原理。

为什么需要试点研究？ 由于这将是第一项比较这两种方法的研究，因此必须测试可行性的各个方面。 拟议的试点研究的设计是一项随机的、两项武装干预试验，其中有一项设盲干预。 调查试验程序和干预掩蔽是否可行至关重要。 招募率、因满足排除标准而退出的比率、拒绝率、知情同意和随机化过程、临床医生和工作人员的接受度，也需要进行调查。 该试点试验的结果将为更大试验的样本量计算提供信息。 该试点还将确认研究纳入标准的可接受性。

临床相关性 如上所述，单独使用 CPAP 治疗可能会导致一组使用插管治疗失败并需要抢救性表面活性剂治疗的患者出现不良结果。 然而，对所有极端早产儿进行表面活性剂治疗并不被认为是良好的临床实践。 需要的是能够确定最有可能从表面活性剂治疗中获益的患者群体，然后确定表面活性剂应用的最佳时间和方法。 考虑到负担 CLD 的费用，儿童在出生后的头几年需要专科护理。

拟议的审判

研究设计 我们建议评估一项具有两个干预组的设盲前瞻性随机对照试验的可行性，以比较使用 InSurE 技术与 MISurf 技术的表面活性剂应用。 由于早期 CPAP 治疗目前是小于 33 周妊娠患者的标准治疗，因此研究的两组患者都将接受这种干预。

计划的试验干预措施是什么？

1. MISurf：微创气管内表面活性剂应用，无需通过饲管装置进行机械通气
2. InSurE：通过 InSurE 策略应用表面活性剂（插管 - 表面活性剂 - 拔管顺序）。

两种干预措施都将由干预小组进行，该小组由一名主治医师、一名新生儿研究员、一名呼吸治疗师、执业护士和护士组成。 表面活性剂的物理可视化和应用将由主治医师或作为干预团队成员的新生儿研究员进行。 对于 MISurf 干预，由于担心 iv 插管装置可能造成气道损伤，因此决定仅通过饲管使用微创方法。

表面活性剂 Curosurf© 和 Survanta© 已在已发表的微创表面活性剂应用试验中使用了两种猪衍生的表面活性剂产品。 出于安全原因，我们也将在我们的试点研究中使用这些产品，但是，目前只有后者在加拿大有售。 因此，我们将使用 Survanta© 100 mg/kgBW，相当于每剂 4 ml/kgBW。

药物 考虑到手术的非侵入性，药物（麻醉剂、镇痛剂）不会用于研究干预。

将参与者分配到试验组的建议实际安排是什么？ 该试点试验将使用密封的不透明信封简单随机化将参与者分配到组中。 每个获得父母同意的符合条件的患者将在出生后随机分组。

防止偏见来源的建议方法是什么？

掩蔽程序的详细信息 将建立干预小组，由不属于出生后 3 天内婴儿护理小组成员的卫生专业人员（如上所述）组成。 该程序本身将在不同的房间（婴儿稳定室 (ISR)）或折叠屏风后面进行。

护理圈内卫生专业人员的盲法 符合条件的患者将在出生时或在获得父母同意后尽快随机分配。 婴儿护理圈内的专业人员和那些评估结果的人员将不知道他们的研究组。

计划的纳入/排除标准是什么？ 符合麦克马斯特纳入标准的所有早产儿均符合妊娠 30 周的出生条件

• CPAP 5-6 cm H2O 和 FiO2≥ 0.35 或 CPAP 7-8 cm H2O 和 FiO2≥ 0.30
• 小于36小时
• 退缩等 RDS 临床症状恶化（责任医师的临床判断） 排除标准
• 以前的插管或急需有创机械通气，例如因为 呼吸暂停、严重心动过缓或其他不归因于 RDS 的恶化，例如 震惊
• 先天性异常或可能对呼吸产生不利影响的情况
• 干预前的气胸
• 未经父母同意

建议的治疗期是多长？ 婴儿有资格在出生后 36 小时内进入研究以进行干预。 干预本身需要 5 到 15 分钟。 如果需要第二次表面活性剂剂量，则允许第二次（重复一次）非侵入性干预。

建议的跟进频率和持续时间是多少？ 结果将在出生后 3 天内、干预后 48 小时内直至出院进行评估。

提议的主要和次要结局指标是什么？

初步可行性结果

• 根据方案接受治疗的婴儿比例

次要可行性结果

• 录用率
• 同意率
• 掩蔽不成功的干预程序比例
• 当干预小组未及时到达导致紧急干预时的干预比例
• 产前同意的成功率

主要临床结果

干预的失败率，其中失败定义为：

• 需要有创通气，需要 FiO2 超过 0.6 或 pCO2 超过 65 mm Hg 且 pH < 7.20 或两者都超过 2 小时后表面活性剂给药后长达 72 小时的生命
• 首次干预后48小时内插管/需要机械通气（标准同上）
• 对于 InSurE：插管后 15 分钟内因表面活性剂应用而拔管失败
• 导致插管的立即干预期间的 SAE（例如， 严重心动过缓/复苏、气胸）

次要临床结果

• 不需要干预的婴儿比例
• 出院前下列合并症的比例？ - 3 级和 4 级 IVH（脑室内出血）的发生率， - PVL（脑室周围白质软化）， - 需要治疗的 ROP（早产儿视网膜病变）， - NEC（坏死性小肠结肠炎）2 期和 3 期
• 有创和无创通气的总持续时间（拔管标准将遵循拔管和撤机指南），补氧持续时间直至出院
• 出院时需要补氧的患者比例
• 两组与表面活性剂相关的不良事件（如管阻塞、低饱和度发作、心动过缓、肺出血、气胸）的比例不同
• 比较两组所需的表面活性剂剂量总数
• CLD的发病率。 根据生理性 CLD 定义对 CLD 进行评估，严重程度分为轻度、中度和重度
• 死亡

后续将如何衡量结果指标？ 临床结果数据将由研究协调员从患者病历中收集，并由主要研究者核实。 可行性结果数据将由干预小组记录并由研究协调员收集。

这项试点研究的成功标准是什么？ 我们的目标是验证是否有可能使用该研究设计进行大规模临床试验。 鉴于目前我们几乎 100% 的患者都接受了经典表面活性剂应用治疗，根据方案治疗的招募患者比例 >50%，招募和同意率表明估计样本量为 150 至 200 的大规模试验患者在 2 至 3 年内可以进行手术将决定该试验的成功与否。

样本量

样本量主要基于可行性考虑而确定。 为了测试研究设计的可行性，共有 40 名患者（即每组 20 名患者）。一般来说，我们估计每年有 200 名早产儿被送入 McMaster NICU，其中 40% 符合资格标准为了这个试验。 因此，我们将有足够的人数来评估主要试验招募的可行性。 主要研究：

样本量将根据试点研究的结果计算。

计划招聘率是多少？ 招聘将如何组织？ 招聘将在什么时间段进行？ 有什么证据表明计划的招聘率是可以实现的？ 在可能的情况下，招募将在产前进行。 研究协调员将筛选分娩高风险患者的资格。 如果母亲同意联系，他们将被告知这项研究并征求他们的同意。 根据之前在我们单位对这一人群进行临床研究的经验，应该可以实现超过 70% 的招募率。 所有胎龄 < 30 周的婴儿都有资格。 根据来自佛蒙特州牛津网络和加拿大新生儿网络的 McMaster NICU 数据，估计这些患者中约有 40% 符合干预的纳入标准。

建议的分析类型是什么？ 该试点试验的报告将根据 CONSORT 声明 (www.consort-statement.org)。 将使用描述性统计分析试验参与者的人口统计和基线特征，报告为平均标准差 [SD] 或连续变量的中位数（最小值、最大值），具体取决于分布，以及分类变量的计数（百分比）。 可行性结果将以百分比形式报告。 对于临床结果，我们将使用 t 检验来比较连续结果的组和分类变量的卡方检验。 所有测试都将在 alpha = 0.05 显着性水平下进行。 我们不会调整多重测试的整体显着性水平，因为测试主要是探索性的。 所有分析都将使用 SAS 9.2 (Cary. 数控）。

建议的分析频率是多少？ 中期分析将在纳入前 20 名患者后进行，预计在 6 个月左右，假设人口为 200/年，招募率为 70%，进入其中一个干预组的合格率为 40% .

安全 DSMB：考虑到患者群体和干预措施，将建立 DSMB。 这将包括一名外部试验员/统计学家、一名外部新生儿科医生和一名外部经验丰富的临床研究人员。 SAE：SAE 将在 24 小时内被捕获并报告给 DSMB。

替代治疗：有相当多的患者（约 25%）不需要干预，将继续单独接受 CPAP 治疗。 31 由于呼吸衰竭的各种原因，替代途径是插管和机械通气。

伦理方面的考虑将在开始之前获得 FHS/HHS REB 的完全批准。