MISurf kontra InSurE. Porównanie małoinwazyjnych technik aplikacji środków powierzchniowo czynnych u wcześniaków (MIsurf)

Potrzeba rozprawy Jaki jest problem, którym należy się zająć? Zespół zaburzeń oddychania (RDS) jest poważnym wyzwaniem klinicznym dotykającym 60% dzieci urodzonych przed 30 tygodniem ciąży i znacząco przyczynia się do śmiertelności i zachorowalności u bardzo wcześniaków, w tym do przewlekłej choroby płuc i dysplazji oskrzelowo-płucnej. Biorąc pod uwagę, że niedojrzałe płuca tych maleńkich niemowląt są rozwojowo niedoborem środka powierzchniowo czynnego, podawanie egzogennego środka powierzchniowo czynnego może być korzystne w zapobieganiu niedodmie płuc. Tradycyjna metoda u wcześniaków polega na zastosowaniu rurki dotchawiczej połączonej z wentylacją mechaniczną z wykorzystaniem dodatniego ciśnienia. To ostatnie predysponuje do trwałego uszkodzenia płuc. Niniejsze badanie ma na celu ocenę wykonalności przeprowadzenia zakrojonego na szeroką skalę badania klinicznego w celu porównania dwóch małoinwazyjnych metod podawania środka powierzchniowo czynnego wcześniakom z bardzo małą masą urodzeniową. Ponieważ takie badanie porównawcze nie zostało zgłoszone, proponowane badanie jest próbą pilotażową mającą na celu sprawdzenie wykonalności projektu badania i zebranie wstępnych danych na temat porównania dwóch metod podawania środka powierzchniowo czynnego. Wyniki tego badania posłużą do zaprojektowania większego badania klinicznego, w tym odpowiedniego obliczenia mocy.

Obecne leczenie chorób płuc u wcześniaków RDS znacząco przyczynia się do śmiertelności i zachorowalności u bardzo wcześniaków i sam w sobie jest głównym wyznacznikiem przewlekłej choroby płuc (CLD) u wcześniaków. Jedną z najczęstszych przyczyn RDS jest niedobór środka powierzchniowo czynnego; dlatego egzogenny środek powierzchniowo czynny jest często stosowany w leczeniu RDS wcześniaków. Endogenny środek powierzchniowo czynny jest zwykle wytwarzany przez komórki pęcherzyków płucnych typu II, a substancja ta, między innymi, zmniejsza i moduluje napięcie powierzchniowe w małych jednostkach wymiany gazowej w płucach, pęcherzykach płucnych.1 Wykazano, że leczenie środkami powierzchniowo czynnymi jest skuteczniejsze w pierwszych godzinach życia niż później jako terapia ratunkowa. Tradycyjna metoda podawania środka powierzchniowo czynnego to rurka dotchawicza, w której niemowlę jest intubowane i wentylowane mechanicznie, co często prowadzi do odpowiedzi zapalnej płuc. Wiadomo, że ta odpowiedź w znacznym stopniu przyczynia się do rozwoju CLD, która jest główną chorobą płuc, zarówno w krótkim, jak i długim okresie, związaną z przedwczesnym porodem, co tradycyjnie wspiera potrzebę wentylacji mechanicznej w bardzo wrażliwej fazie rozwoju płuc . Pomimo postępów w leczeniu niewydolności oddechowej, u około 30% niemowląt urodzonych poniżej 1000 g nadal rozwija się CLD – definiowana jako zapotrzebowanie na tlen w 36 tygodniu po menstruacji. U niektórych z tych niemowląt rozwija się ciężka choroba płuc wymagająca wentylacji i/lub dodatkowego tlenu przez miesiące lub lata. Istotnymi czynnikami przyczyniającymi się do tego niekorzystnego długoterminowego wyniku przedwczesnego porodu są urazy i stany zapalne, w których pośredniczy utlenianie i wentylacja, prowadzące do zakłócenia pęcherzyków płucnych i przegrody płuc.

Jedną z dobrze ugruntowanych terapii zapobiegających RDS jest przedporodowe podawanie steroidów matkom z rychłym porodem przedwczesnym w celu wywołania dojrzewania płuc, leczenie, które spowodowało znaczną poprawę wyników po porodzie przedwczesnym. To leczenie skutkuje poprawą podatności płuc noworodków i mniejszą liczbą niemowląt wymagających terapii egzogennymi środkami powierzchniowo czynnymi.7 Coraz częstsze stosowanie tej interwencji doprowadziło do tego, że więcej niemowląt niekoniecznie wymagało poporodowego środka powierzchniowo czynnego, a tym samym zmniejszyło zapotrzebowanie na wentylację mechaniczną, co pozwala na zarządzanie nawet niemowlętami o skrajnie niskiej masie urodzeniowej z nieinwazyjnym wspomaganiem ciśnieniowym, takim jak CPAP (ciągłe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych) w celu ustalenia funkcjonalna pojemność resztkowa.

W kilku badaniach wykazano, że poporodowe nieinwazyjne wspomaganie oddychania za pomocą ciągłego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych (CPAP) jest skuteczne w zmniejszaniu uszkodzenia płuc, zwłaszcza gdy jest rozpoczęte w bezpośrednim okresie adaptacji poporodowej. Skutkuje to mniejszą liczbą dni wentylacji i tendencją do mniejszego ryzyka CLD w porównaniu z grupą kontrolną zaintubowaną i wentylowaną mechanicznie. Jednak liczba niemowląt, u których rozpoczęto stosowanie CPAP, ale które ostatecznie wymagają intubacji w celu podania egzogennego środka powierzchniowo czynnego w ciągu pierwszych 72 godzin, pozostaje wysoka w kategorii wyjątkowo niskiej masy urodzeniowej. Zwykle niepowodzenie CPAP jest spowodowane nieustannym RDS wymagającym terapii środkiem powierzchniowo czynnym. Istnieją dowody na to, że nieskuteczna terapia CPAP, zdefiniowana jako konieczność intubacji w ciągu 72 godzin po urodzeniu, wiąże się z niepożądanymi wynikami u niemowląt między 25 a 28 tygodniem ciąży z wyższym ryzykiem CLD, zgonu lub CLD i martwiczego zapalenia jelit. W tym samym badaniu niemowlęta między 29 a 32 tygodniem ciąży, u których CPAP zakończyło się niepowodzeniem, były bardziej narażone na odmę opłucnową.

W obecnej praktyce klinicznej neonatolodzy stają przed dylematem unikania mechanicznej wentylacji dodatnim ciśnieniem, ale ze świadomością, że leczenie środkami powierzchniowo czynnymi jest bardziej skuteczne we wcześniejszych fazach RDS, a niepowodzenie CPAP może prowadzić do większego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Stąd starano się opracować nieinwazyjne strategie podawania surfaktantu, aby wykorzystać wysoką skuteczność tego leczenia i skrócić czas wentylacji mechanicznej oraz późniejsze uszkodzenie płuc. Do tej pory wszystkie próby wytworzenia skutecznego środka powierzchniowo czynnego do nebulizacji zakończyły się niepowodzeniem.

Ostatnie postępy w leczeniu RDS W 1999 roku szwedzka grupa opracowała procedurę InSurE podawania surfaktantu, która obejmuje intubację wyłącznie w celu podania surfaktantu, a następnie natychmiastową ekstubację do CPAP, unikając w ten sposób przedłużonej wentylacji dodatnim ciśnieniem. Przegląd systematyczny Cochrane z 2008 roku wykazał, że ta metoda, w porównaniu z późniejszą selektywną terapią środkami powierzchniowo czynnymi i ciągłą wentylacją mechaniczną, wiąże się z mniejszą potrzebą wentylacji mechanicznej, mniejszą częstością występowania CLD i mniejszą liczbą zespołów przecieku powietrza. Wykazano, że InSurE jest skuteczny nawet przy wielokrotnym stosowaniu u tego samego pacjenta. Niepowodzenie InSurE wiązało się z ciężkością RDS i skrajnie niską masą urodzeniową < 750g. W badaniu CURPAP porównano profilaktyczne podawanie surfaktantu techniką INSURE z wczesną CPAP i wczesną selektywną terapią surfaktantem, jeśli to konieczne. Badanie to nie wykazało różnic w wynikach wentylacji mechanicznej w pierwszych 5 dniach życia.

Małoinwazyjna aplikacja surfaktantu (MISurf) przez zgłębnik lub kaniulę dożylną jest niedawno opisaną innowacyjną metodą podawania surfaktantu bez konieczności wentylacji dodatnim ciśnieniem. Wykorzystując tę ​​samą technikę wizualizacji krtani za pomocą laryngoskopii bezpośredniej, jak przy klasycznej intubacji, odpowiednie urządzenie umieszcza się w tchawicy niemowlęcia, podaje środek powierzchniowo czynny i urządzenie natychmiast usuwa bez wentylacji mechanicznej; Jeśli nie jest jeszcze na CPAP, pacjent jest umieszczany na nosowym CPAP natychmiast po zabiegu. W dużym, otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu metoda ta znacznie zmniejszyła potrzebę wentylacji mechanicznej u wcześniaków między 26. a 28. tygodniem ciąży.

Jakie jest/są główne pytania badawcze, na które należy odpowiedzieć? To badanie pilotażowe ma na celu ocenę wykonalności przeprowadzenia randomizowanego badania na dużą skalę w celu porównania dwóch opisanych metod dostarczania środka powierzchniowo czynnego, MISURF i INSURE. Jeśli ten projekt badania okaże się wykonalny, większe badanie sprawdziłoby hipotezę, że wczesne podanie środka powierzchniowo czynnego przez sondę do karmienia/kaniulę dożylną przy całkowitym uniknięciu wentylacji mechanicznej w porównaniu z INSURE zmniejszy częstość i czas trwania inwazyjnej wentylacji w całej badanej populacji i zmniejszyć częstość występowania CLD u niemowląt w 25-28 tygodniu ciąży.

Dlaczego próba jest potrzebna teraz? Dowody wskazują, że klasyczny, inwazyjny sposób podawania środków powierzchniowo czynnych wiąże się z poważnymi skutkami ubocznymi. Metoda ta jest obecnie najczęściej stosowana w neonatologii, w tym w firmie McMaster. MISurf i InSurE to najpowszechniejsze małoinwazyjne techniki aplikacji środków powierzchniowo czynnych stosowane w neonatologii; InSurE jest uważany za najlepszą praktykę w przypadku aplikacji minimalnie inwazyjnych, a MISurf jest obiecującą praktyką. Porównywano je z terapią CPAP lub klasycznym sposobem podawania środka powierzchniowo czynnego z pewnymi dowodami korzyści. Nie istnieje systematyczny przegląd badań z randomizacją, w których zastosowano minimalnie inwazyjne podawanie środka powierzchniowo czynnego. Nasz przegląd literatury z wyszukiwanymi hasłami dotyczącymi terapii środkami powierzchniowo czynnymi, minimalnie inwazyjnej aplikacji środków powierzchniowo czynnych, InSurE, porównania, wcześniaków, nieinwazyjnej aplikacji środków powierzchniowo czynnych w różnych kombinacjach nie ujawnił ani jednego badania bezpośrednio porównującego te dwie metody. Połączenie małoinwazyjnej aplikacji środka powierzchniowo czynnego bez wentylacji mechanicznej z wczesną terapią CPAP powinno zapewnić najlepszą strategię ochrony płuc. Teoretycznym kontrargumentem mogłoby być stwierdzenie, że podawanie surfaktantu bez ciśnienia wentylacji (MISurf), dystrybucja surfaktantu do tkanki płucnej może być mniej wydajna w porównaniu z (INSurE), gdzie intubacji i podawaniu surfaktantu towarzyszy wentylacja dodatnim ciśnieniem. W związku z tym randomizowane badanie porównawcze znacząco przyczyni się do dowodów i wiedzy na temat roli tych dwóch minimalnie inwazyjnych strategii podawania środka powierzchniowo czynnego i jako takie wpłynie lub odpowiednio zmieni praktykę w Hamilton Health Sciences i poza nią. Wynik tego procesu może uzasadniać wieloośrodkowe badanie w całej Kanadzie.

Dlaczego konieczne jest badanie pilotażowe? Ponieważ będzie to pierwsze badanie porównujące te dwie metody, należy zbadać aspekty wykonalności. Projekt proponowanego badania pilotażowego jest randomizowanym, dwuręcznym badaniem interwencyjnym z zamaskowaną interwencją. Istotne jest zbadanie, czy procedury badania i maskowania interwencji są wykonalne. Należy również zbadać wskaźnik rekrutacji, wskaźnik rezygnacji z powodu spełnienia kryteriów wykluczenia, wskaźnik odmów, proces uzyskiwania zgody i randomizacji, akceptację przez klinicystów i personel. Wyniki tej próby pilotażowej posłużą do obliczenia wielkości próby w ramach większej próby. Ten program pilotażowy potwierdzi również dopuszczalność kryteriów włączenia do badania.

Znaczenie kliniczne Jak opisano powyżej, sama terapia CPAP może prowadzić do niekorzystnych wyników w grupie pacjentów stosujących intubację, u których nie powiodło się to leczenie i wymagających ratunkowej terapii surfaktantem. Jednak podejmowanie terapii środkami powierzchniowo czynnymi u wszystkich skrajnie wcześniaków nie jest uważane za dobrą praktykę kliniczną. Potrzebna jest umiejętność identyfikacji grupy pacjentów, która z największym prawdopodobieństwem odniesie korzyść z terapii surfaktantem, a następnie określenie optymalnego czasu i sposobu aplikacji surfaktantu. Powinno to prowadzić do lepszych wyników ze względu na mniejszą liczbę dni leczenia wentylacyjnego, co przekłada się na znaczne obniżenie kosztów w krótkim okresie (jedna aplikacja środka powierzchniowo czynnego kosztuje od 300 do >1000 $, w zależności od produktu i kraju), jak i długoterminowym, biorąc pod uwagę obciążają kosztami CLD, przy czym dzieci wymagają specjalistycznej opieki przez pierwsze lata życia.

Proponowana rozprawa

Projekt badania Proponujemy ocenę wykonalności zamaskowanego, prospektywnego, randomizowanego, kontrolowanego badania z dwiema grupami interwencji, w celu porównania aplikacji środka powierzchniowo czynnego techniką InSurE z techniką MISurf. Ponieważ wczesna terapia CPAP jest obecnie standardem opieki nad pacjentkami poniżej 33 tygodnia ciąży, pacjentki w obu ramionach badania otrzymają tę interwencję.

Jakie są planowane interwencje próbne?

1. MISurf: Minimalnie inwazyjna aplikacja środka powierzchniowo czynnego dotchawiczo bez wentylacji mechanicznej za pomocą rurki zasilającej
2. InSurE: aplikacja środka powierzchniowo czynnego zgodnie ze strategią InSurE (Intubacja - środek powierzchniowo czynny - sekwencja ekstubacji).

Obie interwencje będą wykonywane przez zespoły interwencyjne, w skład których wchodzi lekarz prowadzący, specjalista neonatolog, terapeuta oddechowy, pielęgniarka i pielęgniarki. Wizualizacja fizyczna i aplikacja środka powierzchniowo czynnego będą wykonywane przez lekarza prowadzącego lub neonatologa, który jest częścią zespołu interwencyjnego. W przypadku interwencji MISurf zdecydowano się na zastosowanie małoinwazyjnej metody przez zgłębnik wyłącznie ze względu na obawy dotyczące możliwości uszkodzenia dróg oddechowych za pomocą kaniuli dożylnej.

Środek powierzchniowo czynny W opublikowanych badaniach dotyczących minimalnie inwazyjnego stosowania środka powierzchniowo czynnego zastosowano dwa środki powierzchniowo czynne pochodzące od świń, Curosurf© i Survanta©. Ze względów bezpieczeństwa będziemy używać tych produktów również w naszym badaniu pilotażowym, jednak tylko ten ostatni jest obecnie dostępny w Kanadzie. Dlatego użyjemy Survanta© 100 mg/kg masy ciała, co odpowiada 4 ml/kg masy ciała na dawkę.

Leki Ze względu na nieinwazyjność zabiegu, podczas interwencji badawczych nie będą podawane leki (środki znieczulające, analgosedacja).

Jakie są proponowane praktyczne ustalenia dotyczące przydzielania uczestników do grup próbnych? Ta próba pilotażowa przydzieli uczestników do grup przy użyciu prostej randomizacji z zapieczętowanymi nieprzejrzystymi kopertami. Każdy kwalifikujący się pacjent, dla którego uzyskano zgodę rodziców, zostanie poddany randomizacji po urodzeniu.

Jakie są proponowane metody ochrony przed źródłami uprzedzeń?

Szczegóły procedury maskowania Zostaną utworzone zespoły interwencyjne, składające się z pracowników służby zdrowia (jak wyżej), którzy nie wchodzą w skład zespołu opiekującego się niemowlętami w ciągu pierwszych 3 dni życia. Sam zabieg będzie wykonywany albo w innym pomieszczeniu (pokój do stabilizacji niemowląt (ISR)), albo za składanym parawanem.

Zaślepianie pracowników służby zdrowia w kręgu opieki Kwalifikujący się pacjenci będą randomizowani po urodzeniu lub tak szybko, jak to możliwe, po uzyskaniu zgody rodziców. Specjaliści w kręgu opieki nad niemowlęciem i oceniający wyniki będą ślepi na swoją grupę badawczą.

Jakie są planowane kryteria włączenia/wyłączenia? Kwalifikują się wszystkie wcześniaki urodzone ≤ 30 tygodnia ciąży według kryteriów włączenia McMaster

• CPAP 5-6 cm H2O i FiO2≥ 0,35 lub CPAP 7-8 cm H2O i FiO2≥ 0,30
• Mniej niż 36 godzin życia
• Pogorszenie objawów klinicznych RDS, takich jak retrakcje (ocena kliniczna lekarza odpowiedzialnego) Kryteria wykluczenia
• Intubacja lub pilna potrzeba inwazyjnej wentylacji mechanicznej z powodu m.in. bezdech, ciężka bradykardia lub inne pogorszenie nie związane z RDS, np. zaszokować
• Wrodzona anomalia lub warunki, które mogą niekorzystnie wpływać na oddychanie
• Odma opłucnowa przed interwencją
• Brak zgody rodziców

Jaki jest proponowany czas trwania leczenia? Niemowlęta kwalifikują się do badania w celu interwencji w ciągu 36 godzin życia. Sama interwencja zajmie od 5 do 15 minut. Druga (jedno powtórzenie) nieinwazyjna interwencja jest dozwolona w przypadku konieczności podania drugiej dawki środka powierzchniowo czynnego.

Jaka jest proponowana częstotliwość i czas trwania obserwacji? Wynik zostanie oceniony w ciągu pierwszych 3 dni życia, w ciągu 48 godzin po interwencji i do wypisu.

Jakie są proponowane główne i drugorzędne miary wyników?

Podstawowy wynik wykonalności

• Odsetek włączonych niemowląt leczonych zgodnie z protokołem

Wtórny wynik wykonalności

• Wskaźnik rekrutacji
• Wskaźnik zgody
• Odsetek procedur interwencyjnych, w których maskowanie nie powiodło się
• Odsetek interwencji, w których zespół interwencyjny nie przybył na czas prowadzący do interwencji ratunkowej
• Wskaźnik powodzenia w podejściu przedporodowym w celu uzyskania zgody

Pierwotny wynik kliniczny

Wskaźnik niepowodzeń interwencji, gdzie niepowodzenie definiuje się jako:

• Konieczność wentylacji inwazyjnej, wymagająca FiO2 powyżej 0,6 lub pCO2 powyżej 65 mm Hg i pH < 7,20 lub obu przez ponad 2 godziny po podaniu środka powierzchniowo czynnego do 72 godzin życia
• Intubacja/wymagana wentylacja mechaniczna w ciągu 48 godzin po pierwszej interwencji (te same kryteria co powyżej)
• W przypadku InSurE: Nieudana ekstubacja w ciągu 15 minut po intubacji w celu podania środka powierzchniowo czynnego
• SAE podczas natychmiastowej interwencji prowadzącej do intubacji (np. ciężka bradykardia/resuscytacja, odma opłucnowa)

Wtórny wynik kliniczny

• Odsetek niemowląt niewymagających interwencji
• Odsetek następujących chorób współistniejących do wypisu? - Częstość występowania IVH stopnia 3 i 4 (krwotok dokomorowy), - PVL (leukomalacja okołokomorowa), - ROP (retinopatia wcześniaków) wymagająca leczenia, - NEC (martwicze zapalenie jelit) stopnia 2 i 3
• Całkowity czas trwania wentylacji inwazyjnej i nieinwazyjnej (kryteria ekstubacji będą zgodne z wytycznymi dotyczącymi ekstubacji i odstawiania od piersi), czas podawania tlenu do wypisu
• Odsetek pacjentów wymagających suplementacji tlenem przy wypisie
• Odsetek zdarzeń niepożądanych związanych z surfaktantem, takich jak blokada rurki, epizody desaturacji, bradykardia, krwotok płucny, odma opłucnowa różni się w obu grupach
• Porównanie całkowitej liczby wymaganych dawek środka powierzchniowo czynnego w obu grupach
• Częstość występowania CLD. CLD ocenia się zgodnie z fizjologiczną definicją CLD z oceną ciężkości łagodną, ​​umiarkowaną i ciężką
• Śmierć

W jaki sposób będą mierzone miary wyników podczas obserwacji? Dane dotyczące wyników klinicznych będą zbierane z dokumentacji medycznej pacjentów przez koordynatora badań i weryfikowane przez głównego badacza. Dane dotyczące wyników wykonalności będą dokumentowane przez zespoły interwencyjne i zbierane przez koordynatora badań.

Jakie są kryteria sukcesu tego badania pilotażowego? Naszym celem jest sprawdzenie, czy możliwe będzie przeprowadzenie badania klinicznego na dużą skalę przy takim projekcie badania. Biorąc pod uwagę, że obecnie prawie 100% naszych pacjentów jest leczonych klasycznymi środkami powierzchniowo czynnymi, odsetek >50% zrekrutowanych pacjentów leczonych zgodnie z protokołem oraz wskaźnik rekrutacji i zgody wskazuje, że badanie na dużą skalę z szacowaną wielkością próby wynoszącą od 150 do 200 pacjentów w ciągu 2 do 3 lat może zostać przeprowadzony, zadecyduje o powodzeniu tego badania pilotażowego.

Wielkość próbki

Wielkość próby została określona przede wszystkim na podstawie rozważań dotyczących wykonalności. Aby przetestować wykonalność projektu badania, łącznie 40 pacjentów (tj. 20 pacjentów w każdym ramieniu). Ogólnie szacujemy, że rocznie na oddział McMaster NICU przyjmowanych jest 200 wcześniaków, a 40% z nich spełnia kryteria kwalifikacyjne na tę rozprawę. Tym samym będziemy mieli wystarczającą liczbę, aby ocenić możliwość naboru do badania głównego. Badanie główne:

Liczebność próby zostanie obliczona na podstawie wyników badania pilotażowego.

Jaki jest planowany wskaźnik rekrutacji? Jak będzie zorganizowana rekrutacja? W jakim okresie będzie prowadzona rekrutacja? Jakie są dowody na to, że planowany wskaźnik rekrutacji jest możliwy do osiągnięcia? Tam, gdzie to możliwe, rekrutacja odbędzie się przed porodem. Koordynator badań sprawdzi kwalifikację pacjentek wysokiego ryzyka związanych z porodem i porodem. Matki zostaną wtedy poinformowane o badaniu i poproszone o zgodę, jeśli wyrażą zgodę na kontakt. Wskaźnik rekrutacji na poziomie ponad 70% powinien być możliwy do osiągnięcia w oparciu o wcześniejsze doświadczenia z badaniami klinicznymi w naszej jednostce z tą populacją. Kwalifikują się wszystkie niemowlęta w wieku ciążowym < 30 tygodni. Na podstawie danych McMaster NICU z Vermont Oxford Network i Canadian Neonatal Network szacuje się, że około 40% tych pacjentów spełnia kryteria włączenia do interwencji.

Jaki jest proponowany rodzaj analiz? Raportowanie z tego badania pilotażowego będzie zgodne z oświadczeniem CONSORT (www.consort-statement.org). Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka uczestnika badania zostaną przeanalizowane przy użyciu statystyk opisowych przedstawionych jako średnie odchylenie standardowe [SD] lub mediana (minimum, maksimum) dla zmiennych ciągłych w zależności od rozkładu oraz liczba (procentowa) dla zmiennych kategorycznych. Wyniki dotyczące wykonalności zostaną podane w procentach. W przypadku wyników klinicznych użyjemy testu t do porównania grup na podstawie ciągłych wyników i testu chi-kwadrat dla zmiennych kategorycznych. Wszystkie testy zostaną przeprowadzone na poziomie istotności alfa = 0,05. Nie będziemy dostosowywać ogólnego poziomu istotności dla wielu testów, ponieważ testy będą miały głównie charakter eksploracyjny. Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu SAS 9.2 (Cary. NC).

Jaka jest proponowana częstotliwość analiz? Analiza pośrednia zostanie przeprowadzona po włączeniu pierwszych 20 pacjentów, co jest spodziewane po około 6 miesiącach, przy założeniu populacji 200/rok, wskaźnika rekrutacji na poziomie 70% i współczynnika kwalifikowalności do jednej z grup interwencji na poziomie 40% .

Bezpieczeństwo DSMB: Biorąc pod uwagę populację pacjentów i interwencję, DSMB zostanie ustalone. Będzie to obejmować zewnętrznego badacza/statystyka, zewnętrznego neonatologa i zewnętrznego doświadczonego badacza klinicznego spoza obszaru tematycznego. SAE: SAE zostaną przechwycone i zgłoszone do DSMB w ciągu 24 godzin.

Leczenie alternatywne: Istnieje znaczna liczba pacjentów (około 25%), którzy nie będą wymagać interwencji i pozostaną na samym leczeniu CPAP.31 Alternatywną drogą byłaby intubacja i wentylacja mechaniczna z powodu różnych przyczyn niewydolności oddechowej.

Względy etyczne Pełna zgoda FHS/HHS REB zostanie uzyskana przed rozpoczęciem.