MISurf Versus InSurE. Una comparación de técnicas de aplicación de surfactante mínimamente invasivas en bebés prematuros (MIsurf)

La necesidad de un juicio ¿Cuál es el problema a abordar? El síndrome de dificultad respiratoria (SDR) es un desafío clínico importante que afecta al 60 % de los bebés nacidos antes de las 30 semanas de gestación y contribuye significativamente a la mortalidad y morbilidad en los bebés muy prematuros, incluida la enfermedad pulmonar crónica y la displasia broncopulmonar. Dado que los pulmones inmaduros de estos pequeños bebés son deficientes en el desarrollo de surfactante, la administración de surfactante exógeno podría ser beneficiosa para prevenir la atelectasia pulmonar. El método tradicional en prematuros es vía tubo endotraqueal acompañado de ventilación mecánica con presión positiva. Este último predispone a una lesión pulmonar permanente. Este estudio busca evaluar la viabilidad de realizar un ensayo clínico a gran escala para comparar dos métodos mínimamente invasivos de administración de surfactante a bebés prematuros de muy bajo peso al nacer. Como no se ha informado de un estudio comparativo de este tipo, el estudio propuesto es una prueba piloto para probar la viabilidad del diseño del estudio y recopilar datos preliminares sobre la comparación de dos métodos de administración de surfactante. Los resultados de este estudio informarán el diseño de un ensayo clínico más grande, incluido el cálculo de potencia adecuado.

El tratamiento actual de la enfermedad pulmonar en los recién nacidos prematuros El SDR contribuye significativamente a la mortalidad y la morbilidad en los recién nacidos muy prematuros y es, en sí mismo, un determinante importante de la enfermedad pulmonar crónica (EPC) en el recién nacido prematuro. Una de las causas más comunes de RDS es la deficiencia de surfactante; por lo tanto, el surfactante exógeno se usa con frecuencia para el tratamiento del SDR del recién nacido prematuro. El surfactante endógeno es típicamente producido por las células alveolares tipo II y esta sustancia, entre otras funciones, disminuye y modula la tensión superficial en las pequeñas unidades de intercambio de gases del pulmón, los alvéolos.1 Se ha demostrado que el tratamiento con surfactante es más efectivo cuando se usa dentro de las primeras horas de vida que más tarde como terapia de rescate. El método tradicional de administración de surfactante es a través de un tubo endotraqueal en el que se intuba al bebé y se le ventila mecánicamente, lo que a menudo provoca una respuesta inflamatoria pulmonar. Se sabe que esta respuesta contribuye significativamente al desarrollo de CLD, que es la principal morbilidad pulmonar, tanto a corto como a largo plazo, asociada con el nacimiento prematuro, lo que tradicionalmente respalda la necesidad de ventilación mecánica en una fase altamente vulnerable del desarrollo pulmonar. . A pesar de los avances en el tratamiento de la dificultad respiratoria, alrededor del 30 % de los bebés nacidos con menos de 1000 g todavía desarrollan EPC, definida como una necesidad de oxígeno a las 36 semanas de edad posmenstrual. Algunos de estos bebés desarrollan una enfermedad pulmonar grave que requiere ventilación y/u oxígeno suplementario durante meses o años. Contribuyentes significativos a este resultado adverso a largo plazo del nacimiento prematuro son las lesiones e inflamaciones mediadas por oxidantes y ventilación, que conducen a la interrupción de la alveolarización y tabicación de los pulmones.

Una terapia bien establecida para prevenir el SDR es la administración prenatal de esteroides a madres con parto prematuro inminente para inducir la maduración pulmonar, un tratamiento que ha dado como resultado una mejora significativa en los resultados después del parto prematuro. Este tratamiento da como resultado una mejor distensibilidad pulmonar neonatal con menos bebés que requieren terapia con surfactante exógeno.7 El uso cada vez mayor de esta intervención ha llevado a que más bebés no requieran necesariamente surfactante posnatal y, por lo tanto, reduzcan la necesidad de ventilación mecánica, lo que permite manejar incluso a los bebés con un peso al nacer extremadamente bajo con soporte de presión no invasiva como CPAP (presión positiva continua en las vías respiratorias) para establecer capacidad residual funcional.

La asistencia respiratoria posnatal no invasiva que utiliza presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) ha demostrado ser eficaz para reducir el daño pulmonar en varios estudios, especialmente cuando se inicia durante el período de adaptación posnatal inmediato. Esto da como resultado menos días de ventilación y una tendencia hacia un menor riesgo de CLD, en comparación con los controles intubados y ventilados mecánicamente. Sin embargo, el número de lactantes que comienzan con CPAP pero que finalmente requieren intubación para la administración de surfactante exógeno dentro de las primeras 72 horas sigue siendo alto en la categoría de peso extremadamente bajo al nacer. Por lo general, la falla de la CPAP se debe a un SDR incesante que requiere terapia con surfactante. Hay pruebas de que el fracaso del tratamiento con CPAP, definido como la necesidad de intubación dentro de las 72 horas posteriores al nacimiento, se asocia con resultados adversos en lactantes de entre 25 y 28 semanas de gestación con un mayor riesgo de EPC, muerte o EPC y enterocolitis necrosante. En el mismo ensayo, los lactantes de entre 29 y 32 semanas de gestación que fracasaron con la CPAP tenían un mayor riesgo de neumotórax.

En la práctica clínica actual, los neonatólogos se enfrentan al dilema de evitar la ventilación mecánica con presión positiva, pero saben que el tratamiento con surfactante es más efectivo en las primeras fases del SDR y que la falla de la CPAP podría conducir a un mayor riesgo de un resultado adverso. Por lo tanto, se han realizado esfuerzos para desarrollar estrategias no invasivas de aplicación de surfactante para aprovechar la alta eficacia de este tratamiento y disminuir la duración de la ventilación mecánica y la lesión pulmonar posterior. Hasta la fecha, todos los intentos de producir un tensioactivo eficaz para la nebulización han fracasado.

Avances recientes en el tratamiento del SDR En 1999, un grupo sueco desarrolló el procedimiento InSurE de administración de surfactante, que implica la intubación únicamente con el fin de administrar el surfactante seguida de la extubación inmediata a CPAP, evitando así la ventilación con presión positiva prolongada. Una revisión sistemática de Cochrane en 2008 concluyó que este método, en comparación con la terapia de surfactante selectivo posterior y la ventilación mecánica continua, se asocia con una menor necesidad de ventilación mecánica, una menor incidencia de CLD y menos síndromes de fuga de aire. Se ha demostrado que InSurE es eficaz incluso si se usa varias veces en el mismo paciente. El fracaso de InSurE se asoció con la gravedad del SDR y un peso al nacer extremadamente bajo < 750 g. El ensayo CURPAP comparó la administración profiláctica de surfactante mediante la técnica INSURE con la CPAP temprana y la terapia temprana con surfactante selectivo si es necesario. Este ensayo no encontró diferencias para el resultado de la ventilación mecánica en los primeros 5 días de vida.

La aplicación mínimamente invasiva de surfactante (MISurf) a través de un tubo de alimentación o un dispositivo de cánula IV es un método innovador recientemente descrito para la administración de surfactante sin necesidad de ventilación con presión positiva. Utilizando la misma técnica de visualización de la laringe por laringoscopia directa que con la intubación clásica, se coloca el dispositivo respectivo en la tráquea del lactante, se aplica surfactante y se retira el dispositivo inmediatamente sin ventilación mecánica; Si aún no está en CPAP, se coloca al paciente en CPAP nasal inmediatamente después del procedimiento. En un gran ensayo controlado aleatorizado, multicéntrico y abierto, este método redujo significativamente la necesidad de ventilación mecánica en recién nacidos prematuros entre las 26 y 28 semanas de gestación.

¿Cuál es/son la(s) principal(es) pregunta(s) de investigación a abordar? Este estudio piloto busca evaluar la viabilidad de realizar un ensayo aleatorio a gran escala para comparar los dos métodos descritos de administración de surfactante, MISURF e INSURE. Si el diseño de este estudio resulta factible, un ensayo más grande probaría la hipótesis de que la administración temprana de surfactante a través de un tubo de alimentación/dispositivo de cánula IV evitando por completo la ventilación mecánica en comparación con INSURE disminuirá la incidencia y la duración de la ventilación invasiva en toda la población del estudio y disminuir la incidencia de EPC en lactantes de 25 a 28 semanas de gestación.

¿Por qué se necesita un juicio ahora? La evidencia muestra que la forma clásica e invasiva de administrar la terapia con surfactante está asociada con efectos secundarios graves. Este método es actualmente el más utilizado en neonatología, incluso en McMaster. MISurf e InSurE son las técnicas de aplicación de surfactante mínimamente invasivas más comunes utilizadas en neonatología; InSurE se considera la mejor práctica para la aplicación mínimamente invasiva y MISurf es una práctica prometedora. Se han comparado con el tratamiento con CPAP o con la forma clásica de administrar surfactante con alguna evidencia de beneficio. No existe una revisión sistemática de ensayos aleatorios que utilicen la administración mínimamente invasiva de surfactante. Nuestra revisión de la literatura con términos de búsqueda de terapia con surfactante, aplicación mínimamente invasiva de surfactante, InSurE, comparación, recién nacido prematuro, aplicación no invasiva de surfactante, en diferentes combinaciones, no ha revelado un ensayo que compare estos dos métodos directamente entre sí. La combinación de aplicación mínimamente invasiva de surfactante sin ventilación mecánica con terapia temprana con CPAP debería ofrecer la mejor estrategia de protección pulmonar. Un contraargumento teórico podría ser que al administrar surfactante sin la presión de la ventilación (MISurf), la distribución del surfactante en el tejido pulmonar podría ser menos eficiente en comparación con (INSurE), donde la intubación y la administración de surfactante se acompañan de ventilación con presión positiva. Por lo tanto, un ensayo aleatorizado comparativo contribuirá significativamente a la evidencia y el conocimiento sobre el papel de estas dos estrategias mínimamente invasivas para la administración de surfactante y, como tal, influirá o cambiará, respectivamente, la práctica en Hamilton Health Sciences y más allá. El resultado de este ensayo podría respaldar la justificación de un ensayo multicéntrico en todo Canadá.

¿Por qué es necesario un estudio piloto? Como este será el primer estudio en comparar estos dos métodos, se deben probar aspectos de viabilidad. El diseño del estudio piloto propuesto es un ensayo de intervención aleatorio de dos brazos, con una intervención enmascarada. Es vital investigar si los procedimientos del ensayo y enmascaramiento de la intervención son factibles. También es necesario investigar la tasa de reclutamiento, la tasa de abandono debido al cumplimiento de los criterios de exclusión, la tasa de rechazo, el proceso de consentimiento y aleatorización, la aceptación por parte de los médicos y el personal. Los resultados de este ensayo piloto informarán el cálculo del tamaño de la muestra de un ensayo más grande. Este piloto también confirmará la aceptabilidad de los criterios de inclusión del estudio.

Relevancia clínica Como se describió anteriormente, la terapia con CPAP por sí sola podría conducir a un resultado desfavorable en un grupo de pacientes que usan intubación que fallan en este tratamiento y necesitan terapia de rescate con surfactante. Sin embargo, la terapia con surfactante en todos los prematuros extremos no se considera una buena práctica clínica. Lo que se necesita es poder identificar el grupo de pacientes que es más probable que se beneficie de la terapia con surfactante y luego definir el momento y el método óptimos de aplicación del surfactante. Esto debería llevar a un mejor resultado debido a menos días de tratamiento ventilatorio, traduciéndose en una disminución significativa del costo a corto plazo (una aplicación de surfactante cuesta entre 300 y >1000 $, según el producto y el país) así como a largo plazo, considerando la los costos de la CLD, con niños que necesitan atención especializada durante los primeros años de vida.

El juicio propuesto

Diseño del estudio Proponemos evaluar la viabilidad de un ensayo controlado aleatorio prospectivo enmascarado, con dos brazos de intervención, para comparar la aplicación de surfactante utilizando la técnica InSurE versus la técnica MISurf. Como la terapia temprana de CPAP es actualmente el estándar de atención para pacientes con menos de 33 semanas de gestación, los pacientes en ambos brazos del estudio recibirán esta intervención.

¿Cuáles son las intervenciones del ensayo planificadas?

1. MISurf: aplicación de surfactante intratraqueal mínimamente invasivo sin ventilación mecánica mediante un dispositivo de sonda de alimentación
2. InSurE: Aplicación de surfactante por estrategia InSurE (Intubación - surfactante - secuencia de extubación).

Ambas intervenciones serán realizadas por equipos de intervención, compuestos por un médico de cabecera, un becario neonatal, un terapeuta respiratorio, una enfermera practicante y enfermeras. La visualización física y la aplicación de surfactante serán realizadas por el médico tratante o el becario neonatal, que forma parte del equipo de intervención. Para la intervención MISurf, se decidió utilizar el método mínimamente invasivo a través de una sonda de alimentación exclusivamente debido a las preocupaciones sobre la posibilidad de lesión de las vías respiratorias con el dispositivo de cánula iv.

Surfactante En los ensayos publicados para la aplicación mínimamente invasiva de surfactante, se han utilizado dos productos de surfactante porcino, Curosurf© y Survanta©. Por razones de seguridad, también utilizaremos estos productos en nuestro estudio piloto; sin embargo, solo este último está disponible actualmente en Canadá. Por lo tanto, utilizaremos Survanta© 100 mg/kgBW, equivalente a 4 ml/kgBW por dosis.

Medicamentos Teniendo en cuenta la no invasividad del procedimiento, no se administrarán medicamentos (agentes anestésicos, sedación anal) para las intervenciones del estudio.

¿Cuáles son los arreglos prácticos propuestos para asignar a los participantes a los grupos de prueba? Este ensayo piloto asignará a los participantes a grupos usando aleatorización simple con sobres sellados no transparentes. Todos los pacientes elegibles para los que se haya obtenido el consentimiento de los padres serán aleatorizados después del nacimiento.

¿Cuáles son los métodos propuestos para la protección contra las fuentes de sesgo?

Detalles del procedimiento de enmascaramiento Se establecerán equipos de intervención que estarán compuestos por profesionales de la salud (como se indicó anteriormente) que no formen parte del equipo de atención de los bebés dentro de los primeros 3 días de vida. El procedimiento en sí se realizará en una sala diferente (sala de estabilización infantil (ISR)) o detrás de una pantalla plegable.

Cegamiento de los profesionales de la salud en el círculo de atención Los pacientes elegibles serán aleatorizados al nacer o tan pronto como sea posible, una vez que se haya obtenido el consentimiento de los padres. Los profesionales en el círculo de atención del bebé y aquellos que evalúan el resultado no conocerán su grupo de estudio.

¿Cuáles son los criterios de inclusión/exclusión previstos? Son elegibles todos los bebés prematuros nacidos con ≤ 30 semanas de gestación según los criterios de inclusión de McMaster

• CPAP de 5-6 cm H2O y FiO2≥ 0,35 o CPAP de 7-8 cm H2O y FiO2≥ 0,30
• Menos de 36 horas de edad
• Empeoramiento de signos clínicos de SDR como retracciones (juicio clínico del médico responsable) Criterios de exclusión
• Intubación previa o necesidad inminente de ventilación mecánica invasiva debido a, p. apnea, bradicardia grave u otro deterioro no atribuido al SDR, p. choque
• Anomalía congénita o condiciones que pueden afectar adversamente la respiración
• Neumotórax antes de la intervención
• Sin consentimiento de los padres

¿Cuál es la duración propuesta del período de tratamiento? Los bebés son elegibles para ingresar al estudio para la intervención dentro de las 36 horas de vida. La intervención en sí tomará de 5 a 15 minutos. Se permite una segunda intervención no invasiva (una repetición) en caso de que se requiera una segunda dosis de surfactante.

¿Cuál es la frecuencia propuesta y la duración del seguimiento? El resultado se evaluará dentro de los primeros 3 días de vida, dentro de las 48 horas posteriores a la intervención y hasta el alta.

¿Cuáles son las medidas de resultado primarias y secundarias propuestas?

Resultado primario de viabilidad

• Proporción de lactantes incluidos que fueron tratados según el protocolo

Resultado de viabilidad secundario

• Tasa de contratación
• Tasa de consentimiento
• Proporción de procedimientos de intervención en los que el enmascaramiento no ha tenido éxito
• Proporción de intervenciones, cuando el equipo de intervención no ha llegado a tiempo dando lugar a una intervención de emergencia
• Tasa de éxito en el abordaje prenatal para el consentimiento

Resultado clínico primario

Tasa de fracaso de la intervención, donde el fracaso se define como:

• Necesidad de ventilación invasiva, que requiere FiO2 superior a 0,6 o pCO2 superior a 65 mm Hg y pH < 7,20 o ambos durante más de 2 horas después de la administración de surfactante hasta las 72 horas de vida
• Intubación/requerimiento de ventilación mecánica dentro de las 48 h posteriores a la primera intervención (mismo criterio anterior)
• Para InSurE: extubación fallida dentro de los 15 minutos posteriores a la intubación para la aplicación de surfactante
• SAE durante la intervención inmediata que conduce a la intubación (p. bradicardia severa/reanimación, neumotórax)

Resultado clínico secundario

• Proporción de lactantes que no requieren la intervención
• ¿Proporción de las siguientes comorbilidades hasta el alta? - Incidencia de grado 3 y 4 de IVH (hemorragia intraventricular), - PVL (leucomalacia periventricular), - ROP (retinopatía del prematuro) que requiere tratamiento, - NEC (enterocolitis necrotizante) estadio 2 y 3
• Duración total de la ventilación invasiva y no invasiva (los criterios de extubación seguirán las pautas de extubación y destete), duración de la suplementación con oxígeno hasta el alta
• Proporción de pacientes que requieren suplemento de oxígeno al alta
• La proporción de eventos adversos relacionados con el surfactante como bloqueo del tubo, episodios de desaturación, bradicardia, hemorragia pulmonar, neumotórax difieren en los dos grupos
• Número total de dosis de surfactante requeridas en comparación en los dos grupos
• Incidencia de CLD. La CLD se evalúa según la definición fisiológica de CLD con la puntuación de gravedad de leve, moderada y grave
• Muerte

¿Cómo se medirán las medidas de resultado en el seguimiento? El coordinador de la investigación recopilará los datos de los resultados clínicos de los registros médicos de los pacientes y el investigador principal los verificará. Los equipos de intervención documentarán los datos de resultados de factibilidad y el coordinador de investigación los recopilará.

¿Cuáles son los criterios para el éxito de este estudio piloto? Nuestro objetivo es verificar que será posible realizar un ensayo clínico a gran escala con este diseño de estudio. Dado que actualmente casi el 100 % de nuestros pacientes son tratados con la aplicación clásica de surfactante, una tasa de >50 % de pacientes reclutados tratados de acuerdo con el protocolo y una tasa de reclutamiento y consentimiento que indica que un ensayo a gran escala con un tamaño de muestra estimado de 150 a 200 pacientes dentro de 2 a 3 años se puede realizar determinará el éxito de este ensayo piloto.

Tamaño de la muestra

El tamaño de la muestra se determinó principalmente en función de consideraciones de viabilidad. Para probar la factibilidad del diseño del estudio, un total de 40 pacientes (es decir, 20 pacientes en cada brazo). En general, estimamos que 200 bebés prematuros ingresan en la UCIN de McMaster por año y el 40 % de estos cumpliría con los criterios de elegibilidad. para este juicio. Por lo tanto, tendremos números suficientes para evaluar la viabilidad del reclutamiento para el ensayo principal. Estudio principal:

El tamaño de la muestra se calculará en función de los resultados del estudio piloto.

¿Cuál es la tasa de contratación planificada? ¿Cómo se organizará el reclutamiento? ¿En qué período de tiempo se llevará a cabo el reclutamiento? ¿Qué evidencia hay de que la tasa de reclutamiento planeada es alcanzable? Siempre que sea posible, el reclutamiento se realizará antes del parto. El coordinador de investigación evaluará la elegibilidad de las pacientes de alto riesgo de trabajo de parto y parto. A continuación, se informará a las madres sobre el estudio y se les pedirá su consentimiento, si dan su consentimiento para el contacto. Se debería lograr una tasa de reclutamiento de más del 70% en base a la experiencia previa con estudios clínicos en nuestra unidad con esta población. Todos los bebés de edad gestacional < 30 semanas son elegibles. Sobre la base de los datos de McMaster NICU de Vermont Oxford Network y Canadian Neonatal Network, se estima que alrededor del 40 % de estos pacientes cumplen los criterios de inclusión para la intervención.

¿Cuál es el tipo de análisis propuesto? El informe de esta prueba piloto estará de acuerdo con la Declaración CONSORT (www.consort-statement.org). Las características demográficas y de referencia del participante del ensayo se analizarán mediante estadísticas descriptivas informadas como desviación estándar media [SD] o mediana (mínimo, máximo) para las variables continuas según la distribución y recuento (porcentaje) para las variables categóricas. Los resultados de factibilidad se reportarán como porcentajes. Para los resultados clínicos, utilizaremos la prueba t para comparar grupos en resultados continuos y la prueba de chi-cuadrado para variables categóricas. Todas las pruebas se realizarán con un nivel de significación alfa = 0,05. No ajustaremos el nivel general de significación para las pruebas múltiples, ya que las pruebas serán principalmente exploratorias. Todos los análisis se realizarán utilizando SAS 9.2 (Cary. CAROLINA DEL NORTE).

¿Cuál es la frecuencia de análisis propuesta? Se realizará un análisis intermedio luego de la inclusión de los primeros 20 pacientes, lo que se espera alrededor de los 6 meses, bajo el supuesto de una población de 200/año, una tasa de reclutamiento del 70 % y una tasa de elegibilidad para ingresar a uno de los brazos de intervención del 40 %. .

Seguridad DSMB: Teniendo en cuenta la población de pacientes y la intervención se establecerá un DSMB. Esto estará compuesto por un investigador/estadístico externo, un neonatólogo externo y un investigador clínico externo con experiencia fuera del área de estudio. SAE: los SAE se capturarán y se informarán a DSMB dentro de las 24 horas.

Tratamiento alternativo: Existe una cantidad considerable de pacientes (alrededor del 25%) que no requerirán intervención y permanecerán únicamente en tratamiento con CPAP.31 La vía alternativa sería la intubación y ventilación mecánica por diversas causas de insuficiencia respiratoria.

Consideraciones éticas Se obtendrá la aprobación total del FHS/HHS REB antes del comienzo.