MISurf kontra InSurE. En jämförelse av minimalt invasiva ytaktiva applikationstekniker hos för tidigt födda barn (MIsurf)

Behovet av en rättegång Vilket är problemet som ska åtgärdas? Respiratory distress syndrome (RDS) är en stor klinisk utmaning som drabbar 60 % av barn som föds före 30 veckors graviditet och bidrar signifikant till mortalitet och sjuklighet hos mycket för tidigt födda spädbarn, inklusive kronisk lungsjukdom och bronkopulmonell dysplasi. Med tanke på att de omogna lungorna hos dessa små spädbarn har utvecklingsmässigt bristande ytaktiva ämnen, kan exogen administrering av ytaktiva ämnen vara fördelaktigt för att förhindra pulmonell atelektas. Den traditionella metoden hos för tidigt födda barn är via endotrakealtub åtföljd av mekanisk ventilation med övertryck. Den senare predisponerar för permanent lungskada. Denna studie syftar till att bedöma möjligheten att genomföra en storskalig klinisk prövning för att jämföra två minimalt invasiva metoder för administrering av ytaktiva ämnen med för tidigt födda barn med mycket låg födelsevikt. Eftersom en sådan jämförande studie inte har rapporterats är den föreslagna studien ett pilotförsök för att testa genomförbarheten av studiedesignen och för att samla in preliminära data om jämförelsen av två metoder för administrering av ytaktiva ämnen. Resultaten från denna studie kommer att informera utformningen av en större klinisk prövning inklusive lämplig effektberäkning.

Nuvarande hantering av lungsjukdom hos för tidigt födda barn RDS bidrar signifikant till mortalitet och sjuklighet hos mycket för tidigt födda barn och är i sig en viktig faktor för kronisk lungsjukdom (CLD) hos för tidigt födda barn. En av de vanligaste orsakerna till RDS är brist på ytaktiva ämnen; därför används exogent ytaktivt ämne ofta för behandling av RDS hos för tidigt födda barn. Endogent ytaktivt ämne produceras vanligtvis av alveolära celler typ II och detta ämne, bland andra funktioner, minskar och modulerar ytspänningen i de små gasutbytande enheterna i lungan, alveolerna.1 Det har visat sig att behandling med ytaktiva ämnen är effektivare när den används inom de första timmarna av livet snarare än senare som räddningsterapi. Den traditionella metoden för administrering av ytaktiva ämnen är via en endotrakealtub där spädbarnet intuberas och ventileras mekaniskt, varvid det senare ofta resulterar i en lunginflammatorisk respons. Detta svar är känt för att vara en betydande bidragande orsak till utvecklingen av CLD som är den huvudsakliga lungsjukligheten, både på kort och lång sikt, förknippad med för tidig födsel, vilket traditionellt stöder behovet av mekanisk ventilation i en mycket sårbar fas av lungutvecklingen . Trots framsteg i hanteringen av andningsbesvär utvecklar fortfarande cirka 30 % av spädbarn som föds under < 1 000 g CLD - definierat som ett syrebehov vid 36 veckors ålder efter menstruation. Vissa av dessa spädbarn utvecklar svår lungsjukdom som kräver ventilation och/eller extra syre i månader eller år. Betydande bidragande orsaker till detta negativa långsiktiga resultat av för tidig födsel är oxidant- och ventilationsförmedlad skada och inflammation, vilket leder till störd alveolarisering och septation av lungorna.

En väletablerad terapi för att förhindra RDS är antenatal administrering av steroider till mödrar med förestående prematur födsel för induktion av lungmognad, en behandling som har resulterat i signifikant förbättrat resultat efter för tidig födsel. Denna behandling resulterar i förbättrad neonatal lungkompliance med färre spädbarn som behöver exogen behandling med ytaktiva ämnen.7 Den ökande användningen av denna intervention har lett till att fler spädbarn inte nödvändigtvis behöver postnatalt ytaktivt medel och därmed minskat behov av mekanisk ventilation, vilket gör det möjligt att hantera även spädbarn med extremt låg födelsevikt med icke-invasivt tryckstöd som CPAP (kontinuerligt positivt luftvägstryck) för att etablera funktionell restkapacitet.

Postnatalt icke-invasivt andningsstöd med kontinuerligt positivt luftvägstryck (CPAP) har visat sig vara effektivt för att minska lungskador i flera studier, särskilt när det påbörjas under den omedelbara postnatala anpassningsperioden. Detta resulterar i färre dagars ventilation och en trend mot lägre risk för CLD, jämfört med intuberade och mekaniskt ventilerade kontroller. Antalet spädbarn som påbörjas med CPAP men som i slutändan kräver intubation för administrering av exogent ytaktivt ämne inom de första 72 timmarna är dock fortfarande högt i kategorin extremt låg födelsevikt. Vanligtvis beror CPAP-fel på oupphörlig RDS som kräver behandling med ytaktiva ämnen. Det finns bevis för att misslyckad CPAP-behandling, definierat som behov av intubation inom 72 timmar efter födselåldern, är associerad med negativa resultat hos spädbarn mellan 25 och 28 veckors graviditet med en högre risk för CLD, död eller CLD och nekrotiserande enterokolit. I samma försök löpte spädbarn mellan 29 och 32 veckors graviditet som misslyckades med CPAP högre risk för pneumothorax.

I nuvarande klinisk praxis ställs neonatologer inför svårigheten att undvika mekanisk övertrycksventilation, men med vetskapen om att behandling av ytaktiva ämnen är effektivare i tidigare faser av RDS, och att CPAP-fel kan leda till högre risk för ett negativt resultat. Därför har ansträngningar gjorts för att utveckla icke-invasiva strategier för applicering av ytaktiva ämnen för att dra fördel av den höga effektiviteten av denna behandling och för att minska varaktigheten av mekanisk ventilation och efterföljande lungskada. Hittills har alla försök att producera ett effektivt ytaktivt medel för nebulisering misslyckats.

Nya framsteg inom behandling av RDS År 1999 utvecklade en svensk grupp InSurE-proceduren för administrering av ytaktiva ämnen, som innebär intubation enbart i syfte att administrera ytaktiva ämnen följt av omedelbar extubation till CPAP, och därigenom undviker förlängd övertrycksventilation. En systematisk genomgång av Cochrane 2008 drog slutsatsen att denna metod, jämfört med senare selektiv surfaktantterapi och fortsatt mekanisk ventilation, är förknippad med mindre behov av mekanisk ventilation, lägre förekomst av CLD och färre luftläckagesyndrom. InSurE har visat sig vara effektivt även om det används flera gånger på samma patient. Misslyckande med InSurE var associerat med svårighetsgraden av RDS och extremt låg födelsevikt < 750 g. CURPAP-studien jämförde profylaktisk administrering av ytaktivt medel med INSURE-tekniken med tidig CPAP och tidig selektiv behandling med ytaktiva medel vid behov. Detta försök fann ingen skillnad för resultatet av mekanisk ventilation under de första 5 dagarna av livet.

Minimalt invasiv applicering av ytaktiva ämnen (MISurf) via matningsslang eller IV-kanylanordning är en nyligen beskriven innovativ metod för administrering av ytaktiva ämnen utan behov av övertrycksventilation. Med användning av samma teknik för visualisering av struphuvudet genom direkt laryngoskopi som med klassisk intubation, placeras respektive anordning i spädbarnets luftstrupe, ytaktivt medel appliceras och anordningen avlägsnas omedelbart utan mekanisk ventilation; Om patienten inte redan använder CPAP, sätts patienten på nasal CPAP omedelbart efter proceduren. I en stor öppen multicenter randomiserad kontrollerad studie minskade denna metod signifikant behovet av mekanisk ventilation hos för tidigt födda barn mellan 26 och 28 veckors graviditet.

Vilka är de huvudsakliga forskningsfrågorna som ska behandlas? Denna pilotstudie syftar till att bedöma genomförbarheten av att genomföra en storskalig randomiserad studie för att jämföra de två beskrivna metoderna för att leverera ytaktivt ämne, MISURF och INSURE. Om denna studiedesign visar sig genomförbar, skulle en större studie testa hypotesen att tidig administrering av ytaktiva ämnen via matningsrör/IV-kanylanordning under fullständigt undvikande av mekanisk ventilation jämfört med INSURE kommer att minska förekomsten och varaktigheten av invasiv ventilation i hela studiepopulationen och minska förekomsten av CLD hos spädbarn i 25-28 veckors graviditet.

Varför behövs en rättegång nu? Bevis visar att det klassiska, invasiva sättet att administrera surfaktantterapi är förknippat med allvarliga biverkningar. Denna metod är för närvarande den vanligaste inom neonatologi, inklusive vid McMaster. MISurf och InSurE är de vanligaste minimalinvasiva appliceringsteknikerna för ytaktiva ämnen som används inom neonatologi; InSurE anses vara bästa praxis för minimalt invasiv applikation och MISurf är lovande praxis. De har jämförts med antingen CPAP-terapi eller med det klassiska sättet att administrera ytaktivt medel med vissa bevis på fördel. Det finns ingen systematisk översikt av randomiserade studier med minimalt invasiv tillförsel av ytaktiva ämnen. Vår litteraturgenomgång med söktermer för surfaktantterapi, minimal invasiv surfaktantapplicering, InSurE, jämförelse, prematura spädbarn, icke-invasiv surfaktantapplicering, i olika kombinationer, har inte avslöjat en studie som jämför dessa två metoder direkt med varandra. Kombinationen av minimalt invasiv applicering av ytaktiva ämnen utan mekanisk ventilation med tidig CPAP-terapi bör erbjuda den bästa lungskyddsstrategin. Ett teoretiskt motargument skulle kunna vara att administrering av ytaktivt medel utan trycket från ventilationen (MISurf) kan fördelningen av ytaktivt medel in i lungvävnaden vara mindre effektiv jämfört med (INSurE) där intubation och administrering av ytaktiva ämnen åtföljs av övertrycksventilation. Därför kommer en jämförande randomiserad studie avsevärt att bidra till bevis och kunskap om rollen av dessa två minimalt invasiva strategier för administrering av ytaktiva ämnen och som sådan påverka respektive förändra praxis vid Hamilton Health Sciences och därefter. Resultatet av denna rättegång skulle kunna stödja motiveringen för en multicenterstudie i hela Kanada.

Varför behövs en pilotstudie? Eftersom detta kommer att vara den första studien som jämför dessa två metoder, måste aspekter av genomförbarhet testas. Designen av den föreslagna pilotstudien är en randomiserad, tvåväpnad interventionsstudie, med en maskerad intervention. Det är viktigt att undersöka om förfarandena för försöket och maskering av intervention är genomförbara. Rekryteringsfrekvens, bortfallsfrekvens på grund av att uteslutningskriterier uppfylls, avslagsfrekvens, samtyckes- och randomiseringsprocess, acceptans av kliniker och personal behöver också utredas. Resultaten av detta pilotförsök kommer att informera om urvalsstorleksberäkningen av ett större försök. Denna pilot kommer också att bekräfta acceptansen av studieinklusionskriterier.

Klinisk relevans Som beskrivits ovan kan enbart CPAP-terapi leda till ogynnsamt resultat hos en grupp patienter som använder intubation som misslyckas med denna behandling och behöver räddningsbehandling med ytaktivt medel. Att utföra surfaktantterapi hos alla extremt för tidigt födda barn anses dock inte vara god klinisk praxis. Det som behövs är att kunna identifiera den patientgrupp som mest sannolikt kommer att ha nytta av behandling med ytaktiva ämnen, och sedan definiera den optimala tidpunkten och metoden för applicering av ytaktiva ämnen. Detta bör leda till bättre resultat på grund av färre dagars ventilationsbehandling, vilket leder till en betydande kostnadsminskning på kort sikt (en applicering av en surfaktant kostar mellan 300 och >1000$, beroende på produkt och land) såväl som på lång sikt, med tanke på belasta kostnaderna för CLD, med barn som behöver specialistvård under de första levnadsåren.

Den föreslagna rättegången

Studiedesign Vi föreslår att bedöma genomförbarheten av en maskerad, prospektiv randomiserad kontrollerad studie, med två interventionsarmar, för att jämföra applicering av ytaktiva ämnen med InSurE-tekniken kontra MISurf-tekniken. Eftersom tidig CPAP-terapi för närvarande är standardvården för patienter under 33 veckors graviditet, kommer patienter i båda armarna av studien att få denna intervention.

Vilka är de planerade försöksinsatserna?

1. MISurf: Minimalt invasiv intratrakeal ytaktiv applicering utan mekanisk ventilation genom matningsslang
2. InSurE: Applicering av ytaktivt medel enligt InSurE-strategi (Intubation - ytaktivt ämne - extubationssekvens).

Båda interventionerna kommer att utföras av interventionsteam, bestående av en behandlande läkare, en neonatal stipendiat, en andningsterapeut, sjuksköterska och sjuksköterskor. Den fysiska visualiseringen och appliceringen av ytaktivt ämne kommer att utföras av den behandlande läkaren eller den neonatala, som ingår i interventionsteamet. För MISurf-interventionen beslöts att använda den minimalt invasiva metoden via sond enbart på grund av farhågor om risken för luftvägsskada med iv-kanylanordningen.

Ytaktivt ämne Två grisbaserade ytaktiva produkter har använts i de publicerade försöken för minimal invasiv applicering av ytaktiva ämnen, Curosurf© och Survanta©. På grund av säkerhetsskäl kommer vi att använda dessa produkter även i vår pilotstudie, men endast den senare är för närvarande tillgänglig i Kanada. Därför kommer vi att använda Survanta© 100 mg/kgBW, motsvarande 4 ml/kgBW per dos.

Medicinering Med tanke på att proceduren inte är invasiv, kommer medicinering (bedövningsmedel, analgosering) inte att administreras för studieinterventioner.

Vilka är de föreslagna praktiska arrangemangen för att fördela deltagare i försöksgrupper? Detta pilotförsök kommer att tilldela deltagare till grupper som använder enkel randomisering med förseglade icke-transparenta kuvert. Varje kvalificerad patient för vilken föräldrarnas samtycke har erhållits kommer att randomiseras efter födseln.

Vilka är de föreslagna metoderna för att skydda mot källor till partiskhet?

Detaljer om maskeringsprocedur Interventionsteam kommer att upprättas och kommer att bestå av hälso- och sjukvårdspersonal (enligt ovan) som inte ingår i spädbarnsvårdsteamet inom de första 3 dagarna av livet. Själva proceduren kommer att utföras antingen i ett annat rum (spädbarnsstabiliseringsrum (ISR)), eller bakom en vikbar skärm.

Blindning av vårdpersonal i vårdkretsen Berättigade patienter kommer att randomiseras vid födseln eller så snart som möjligt efter att föräldrarnas medgivande har erhållits. Professionella inom spädbarnets vårdkrets och de som bedömer resultat kommer att vara blinda för sin studiegrupp.

Vilka är de planerade inkluderings-/exkluderingskriterierna? Kvalificerade är alla för tidigt födda barn födda ≤ 30 veckors graviditet enligt McMasters inklusionskriterier

• CPAP på 5-6 cm H2O och FiO2≥ 0,35 eller CPAP på 7-8 cm H2O och FiO2≥ 0,30
• Mindre än 36 timmars ålder
• Förvärrade kliniska tecken på RDS såsom retraktioner (klinisk bedömning av ansvarig läkare) Uteslutningskriterier
• Tidigare intubation eller i överhängande behov av invasiv mekanisk ventilation på grund av t.ex. apné, svår bradykardi eller annan försämring som inte tillskrivs RDS, t.ex. chock
• Medfödd anomali eller tillstånd som kan påverka andningen negativt
• Pneumothorax före intervention
• Inget förälders samtycke

Hur lång är den föreslagna behandlingsperioden? Spädbarn är berättigade att delta i studien för intervention inom 36 timmar efter livet. Själva interventionen tar 5 till 15 minuter. En andra (en upprepad) icke-invasiv intervention är tillåten om en andra dos av ytaktivt medel krävs.

Vilken är den föreslagna frekvensen och varaktigheten av uppföljningen? Resultatet kommer att bedömas inom de första 3 dagarna av livet, inom 48 timmar efter intervention och fram till utskrivning.

Vilka är de föreslagna primära och sekundära utfallsmåtten?

Primärt genomförbarhetsresultat

• Andel inkluderade spädbarn som behandlades enligt protokoll

Sekundärt genomförbarhetsresultat

• Rekryteringsgrad
• Samtyckesgrad
• Andel interventionsförfaranden där maskering inte har varit framgångsrik
• Andel insatser, när insatsteamet inte har kommit i tid vilket leder till akut ingripande
• Framgångsfrekvens i mödravårdsmetod för samtycke

Primärt kliniskt utfall

Felfrekvens för interventionen, där misslyckande definieras som:

• Behov av invasiv ventilation, som kräver antingen FiO2 mer än 0,6 eller pCO2 mer än 65 mm Hg och pH < 7,20 eller båda i mer än 2 timmar efter administrering av ytaktivt medel upp till 72 timmars livslängd
• Intubation/krav på mekanisk ventilation inom 48 timmar efter första ingrepp (samma kriterier som ovan)
• För InSurE: Misslyckad extubering inom 15 minuter efter intubering för applicering av ytaktivt medel
• SAE under omedelbar intervention som leder till intubation (t.ex. svår bradykardi/återupplivning, pneumothorax)

Sekundärt kliniskt utfall

• Andel spädbarn som inte behöver ingripa
• Andel av följande komorbiditeter fram till utskrivning? - Incidens av grad 3 och 4 IVH (intraventrikulär blödning), - PVL (periventrikulär leukomalaci), - ROP (prematuritetsretinopati) som kräver behandling, - NEC (nekrotiserande enterokolit) steg 2 och 3
• Total varaktighet av invasiv och icke-invasiv ventilation (extubationskriterierna följer riktlinjerna för extubation och avvänjning), syrgastillskottets varaktighet fram till utskrivning
• Andel patienter som behöver syrgastillskott vid utskrivning
• Andelen surfaktantrelaterade biverkningar som tubblockad, episoder av desaturation, bradykardi, lungblödning, pneumothorax skiljer sig i de två grupperna
• Totalt antal ytaktiva doser som krävs jämfört med de två grupperna
• Förekomst av CLD. CLD bedöms enligt fysiologisk CLD-definition med svårighetsgraden mild, måttlig och svår
• Död

Hur kommer utfallsmåtten att mätas vid uppföljning? Kliniska resultatdata kommer att samlas in från patientjournaler av forskningskoordinatorn och verifieras av huvudutredaren. Genomförbarhetsdata kommer att dokumenteras av interventionsteamen och samlas in av forskningskoordinatorn.

Vilka är kriterierna för framgång för denna pilotstudie? Vi strävar efter att verifiera att det kommer att vara möjligt att utföra en storskalig klinisk prövning med denna studiedesign. Med tanke på att nästan 100 % av våra patienter för närvarande behandlas med klassisk applicering av ytaktiva ämnen, en andel på >50 % av rekryterade patienter som behandlas enligt protokoll och en rekryterings- och samtyckesfrekvens som indikerar att en storskalig studie med en uppskattad provstorlek på 150 till 200 patienter inom 2 till 3 år kan utföras kommer att avgöra framgången för denna pilotstudie.

Provstorlek

Urvalsstorleken bestämdes i första hand utifrån genomförbarhetsöverväganden. För att testa genomförbarheten av studiedesignen totalt 40 patienter (det vill säga 20 patienter i varje arm). Generellt sett uppskattar vi att 200 för tidigt födda barn läggs in på McMaster NICU per år och 40 % av dessa skulle uppfylla behörighetskriterierna för denna rättegång. Därmed kommer vi att ha tillräckligt många för att bedöma genomförbarheten av rekrytering till huvudförsöket. Huvudstudie:

Urvalsstorleken kommer att beräknas utifrån resultaten från pilotstudien.

Vilken är den planerade rekryteringstakten? Hur kommer rekryteringen att organiseras? Under vilken tidsperiod kommer rekryteringen att ske? Vilka bevis finns det för att den planerade rekryteringsgraden är uppnåbar? Om möjligt kommer rekrytering att ske prenatalt. Forskningskoordinatorn kommer att undersöka Labor & Delivery högriskpatienter för kvalificering. Mödrar kommer sedan att informeras om studien och kontaktas för samtycke, om de ger samtycke till kontakt. En rekryteringsgrad på mer än 70 % bör kunna uppnås baserat på tidigare erfarenhet av kliniska studier på vår enhet med denna population. Alla spädbarn med graviditetsålder < 30 veckor är berättigade. Baserat på data för McMaster NICU från Vermont Oxford Network och Canadian Neonatal Network uppskattas cirka 40 % av dessa patienter uppfylla inklusionskriterierna för interventionen.

Vilken är den föreslagna typen av analyser? Rapporteringen av detta pilotförsök kommer att ske i enlighet med CONSORT Statement (www.consort-statement.org). Demografin och baslinjeegenskaperna för försöksdeltagaren kommer att analyseras med hjälp av beskrivande statistik rapporterad som medelstandardavvikelse [SD] eller median (minimum, maximum) för kontinuerliga variabler beroende på fördelningen, och antal (procent) för kategoriska variabler. Genomförbarhetsresultaten kommer att rapporteras i procent. För kliniska utfall kommer vi att använda t-testet för att jämföra grupper på kontinuerliga utfall och chi-kvadrattest för kategoriska variabler. Alla tester kommer att utföras på alfa = 0,05 signifikansnivå. Vi kommer inte att justera den övergripande signifikansnivån för flera tester eftersom testerna i första hand kommer att vara utforskande. Alla analyser kommer att utföras med SAS 9.2 (Cary. NC).

Vilken är den föreslagna frekvensen av analyser? Interimsanalys kommer att genomföras efter inkludering av de första 20 patienterna, vilket förväntas efter cirka 6 månader, under antagande om en befolkning på 200/år, rekryteringsgrad på 70 % och en behörighetsgrad på 40 % för att gå in i en av interventionsarmarna .

Säkerhets-DSMB: Med tanke på patientpopulationen och interventionen kommer en DSMB att upprättas. Denna kommer att bestå av en extern utredare/statistiker, en extern neonatolog och en extern erfaren klinisk forskare utanför ämnesområdet. SAE: SAE kommer att fångas upp och rapporteras till DSMB inom 24 timmar.

Alternativ behandling: Det finns ett stort antal patienter (cirka 25 %) som inte behöver ingripa och kommer att fortsätta på enbart CPAP-behandling.31 Den alternativa vägen skulle vara intubation och mekanisk ventilation på grund av olika orsaker till andningssvikt.

Etiska överväganden Fullständigt godkännande av FHS/HHS REB kommer att erhållas före start.