MISurf Versus InSurE. En sammenligning av minimalt invasive overflateaktive påføringsteknikker hos premature spedbarn (MIsurf)

Behovet for en prøvelse Hva er problemet som skal løses? Respiratory distress syndrome (RDS) er en stor klinisk utfordring som påvirker 60 % av babyer født før 30 ukers svangerskap og bidrar betydelig til dødelighet og sykelighet hos svært premature spedbarn, inkludert kronisk lungesykdom og bronkopulmonal dysplasi. Gitt at de umodne lungene til disse bittesmå spedbarna er utviklingsmessige mangelfulle på overflateaktive stoffer, kan eksogen administrasjon av overflateaktive stoffer være fordelaktig for å forhindre pulmonal atelektase. Den tradisjonelle metoden hos premature spedbarn er via endotrakealtube ledsaget av mekanisk ventilasjon ved bruk av positivt trykk. Sistnevnte disponerer for permanent lungeskade. Denne studien søker å vurdere muligheten for å gjennomføre en storskala klinisk studie for å sammenligne to minimalt invasive metoder for administrasjon av overflateaktive stoffer med premature spedbarn med svært lav fødselsvekt. Siden en slik sammenlignende studie ikke er rapportert, er den foreslåtte studien en pilotforsøk for å teste gjennomførbarheten av studiedesignet og for å samle inn foreløpige data om sammenligning av to metoder for administrasjon av overflateaktive stoffer. Resultater fra denne studien vil informere utformingen av en større klinisk studie, inkludert passende effektberegning.

Nåværende behandling av lungesykdom hos premature spedbarn RDS bidrar betydelig til dødelighet og sykelighet hos svært premature spedbarn og er i seg selv en viktig determinant for kronisk lungesykdom (CLD) hos premature spedbarn. En av de vanligste årsakene til RDS er mangel på overflateaktive stoffer; derfor brukes eksogene overflateaktive stoffer ofte for behandling av RDS hos premature spedbarn. Endogent overflateaktivt middel produseres vanligvis av alveolære celler type II, og dette stoffet, blant andre funksjoner, reduserer og modulerer overflatespenningen i de små gassutvekslingsenhetene i lungen, alveolene.1 Det har vist seg at behandling med overflateaktive stoffer er mer effektiv når den brukes innen de første timene av livet i stedet for senere som redningsterapi. Den tradisjonelle metoden for administrasjon av overflateaktive stoffer er via en endotrakeal tube hvor spedbarnet intuberes og ventileres mekanisk, hvor sistnevnte ofte resulterer i en pulmonal inflammatorisk respons. Denne responsen er kjent for å være en betydelig bidragsyter til utviklingen av CLD som er den viktigste lungesykdommen, både på kort og lang sikt, assosiert med prematur fødsel, og støtter dermed tradisjonelt behovet for mekanisk ventilasjon i en svært sårbar fase av lungeutviklingen. . Til tross for fremskritt innen håndtering av pustebesvær, utvikler omtrent 30 % av spedbarn født under < 1000 g fortsatt CLD – definert som et oksygenbehov ved 36 uker postmenstruell alder. Noen av disse spedbarnene utvikler alvorlig lungesykdom som krever ventilasjon og/eller ekstra oksygen i måneder eller år. Betydelige bidragsytere til dette ugunstige langtidsutfallet av for tidlig fødsel er oksidant- og ventilasjonsmediert skade og betennelse, som fører til forstyrret alveolarisering og septasjon av lungene.

En veletablert terapi for å forhindre RDS er prenatal administrering av steroider til mødre med forestående prematur fødsel for induksjon av lungemodning, en behandling som har resultert i betydelig forbedret resultat etter prematur fødsel. Denne behandlingen resulterer i forbedret neonatal lungekomplians med færre spedbarn som trenger eksogen behandling med overflateaktive stoffer.7 Den økende bruken av denne intervensjonen har ført til at flere spedbarn ikke nødvendigvis trenger postnatal surfaktant og dermed redusert behov for mekanisk ventilasjon, som gjør det mulig å håndtere selv ekstreme spedbarn med lav fødselsvekt med ikke-invasiv trykkstøtte som CPAP (kontinuerlig positivt luftveistrykk) for å etablere funksjonell restkapasitet.

Postnatal ikke-invasiv respiratorisk støtte ved bruk av kontinuerlig positivt luftveistrykk (CPAP) har vist seg å være effektiv for å redusere lungeskade i flere studier, spesielt når den initieres i den umiddelbare postnatale tilpasningsperioden. Dette resulterer i færre dager med ventilasjon og en trend mot lavere risiko for CLD, sammenlignet med intuberte og mekanisk ventilerte kontroller. Imidlertid forblir antallet spedbarn som starter på CPAP, men som til slutt krever intubasjon for administrering av eksogent overflateaktivt middel i løpet av de første 72 timene høyt i kategorien ekstremt lav fødselsvekt. Vanligvis skyldes CPAP-svikt uavbrutt RDS som krever behandling med overflateaktive stoffer. Det er bevis på at sviktende CPAP-behandling, definert som behov for intubasjon innen 72 timer etter fødselsalderen, er assosiert med uønsket utfall hos spedbarn mellom 25 og 28 svangerskapsuker med høyere risiko for CLD, død eller CLD og nekrotiserende enterokolitt. I den samme studien hadde spedbarn mellom 29 og 32 svangerskapsuker som sviktet CPAP høyere risiko for pneumothorax.

I dagens kliniske praksis står neonatologer overfor dilemmaet med å unngå mekanisk positivt trykkventilasjon, men med kunnskapen om at behandling med overflateaktive stoffer er mer effektiv i tidligere faser av RDS, og at CPAP-svikt kan føre til høyere risiko for et uheldig utfall. Det er derfor gjort forsøk på å utvikle ikke-invasive strategier for påføring av overflateaktive midler for å dra nytte av den høye effekten av denne behandlingen og for å redusere varigheten av mekanisk ventilasjon og påfølgende lungeskade. Til dags dato har alle forsøk på å produsere et effektivt overflateaktivt middel for nebulisering vært mislykket.

Nylige fremskritt innen behandling av RDS I 1999 utviklet en svensk gruppe InSurE-prosedyren for administrasjon av overflateaktive stoffer, som involverer intubering utelukkende for administrasjon av overflateaktive stoffer etterfulgt av umiddelbar ekstubering til CPAP, og derved unngår langvarig ventilasjon med positivt trykk. En systematisk gjennomgang fra Cochrane i 2008 konkluderte med at denne metoden, sammenlignet med senere selektiv surfaktantterapi og fortsatt mekanisk ventilasjon, er assosiert med mindre behov for mekanisk ventilasjon, lavere forekomst av CLD og færre luftlekkasjesyndromer. InSurE har vist seg å være effektivt selv om det brukes flere ganger på samme pasient. Svikt i InSurE var assosiert med alvorlighetsgraden av RDS og ekstremt lav fødselsvekt < 750g. CURPAP-studien sammenlignet profylaktisk administrering av surfaktant ved bruk av INSURE-teknikken med tidlig CPAP og tidlig selektiv surfaktantbehandling hvis nødvendig. Denne studien fant ingen forskjell for utfallet av mekanisk ventilasjon i de første 5 dagene av livet.

Minimalt invasiv applikasjon av overflateaktive stoffer (MISurf) via ernæringsrør eller IV-kanyleanordning er en nylig beskrevet innovativ metode for administrasjon av overflateaktive stoffer uten behov for ventilasjon med positivt trykk. Ved å bruke samme teknikk for visualisering av strupehodet ved direkte laryngoskopi som ved klassisk intubasjon, plasseres den respektive enheten i spedbarnets luftrør, overflateaktivt middel påføres og enheten fjernes umiddelbart uten mekanisk ventilasjon; Hvis pasienten ikke allerede er på CPAP, settes pasienten på nasal CPAP umiddelbart etter prosedyren. I en stor åpen multisenter randomisert kontrollert studie, reduserte denne metoden betydelig behovet for mekanisk ventilasjon hos premature spedbarn mellom 26 og 28 uker med svangerskap.

Hva er de viktigste forskningsspørsmålene som skal tas opp? Denne pilotstudien søker å vurdere muligheten for å gjennomføre en storstilt randomisert studie for å sammenligne de to beskrevne metodene for tilførsel av overflateaktivt middel, MISURF og INSURE. Hvis denne studiedesignen viser seg gjennomførbar, vil en større studie teste hypotesen om at tidlig administrering av overflateaktive stoffer via ernæringsrør/IV-kanyleanordning under fullstendig unngåelse av mekanisk ventilasjon sammenlignet med INSURE vil redusere forekomsten og varigheten av invasiv ventilasjon i hele studiepopulasjonen og redusere forekomsten av CLD hos spedbarn i 25-28 ukers svangerskap.

Hvorfor trengs det en rettssak nå? Bevis viser at den klassiske, invasive måten å administrere surfaktantterapi på er assosiert med alvorlige bivirkninger. Denne metoden er for tiden den mest brukte innen neonatologi, inkludert ved McMaster. MISurf og InSurE er de vanligste teknikkene for minimalt invasiv påføring av overflateaktive stoffer som brukes i neonatologi; InSurE regnes som beste praksis for minimalt invasiv applikasjon og MISurf er lovende praksis. De har blitt sammenlignet med enten CPAP-terapi eller med den klassiske måten å administrere overflateaktive stoffer på, med noen bevis på fordel. Det finnes ingen systematisk oversikt over randomiserte studier med minimalt invasiv tilførsel av overflateaktive stoffer. Vår litteraturgjennomgang med søkeord for surfaktantterapi, minimalt invasiv surfaktantpåføring, InSurE, sammenligning, premature spedbarn, ikke-invasiv surfaktantpåføring, i forskjellige kombinasjoner, har ikke avslørt en studie som sammenligner disse to metodene direkte med hverandre. Kombinasjonen av minimalt invasiv påføring av overflateaktive stoffer uten mekanisk ventilasjon med tidlig CPAP-behandling bør tilby den beste lungebeskyttelsesstrategien. Et teoretisk motargument kan være at administrering av overflateaktivt middel uten trykket fra ventilasjonen (MISurf), kan distribusjonen av surfaktant inn i lungevevet være mindre effektiv sammenlignet med (INSurE) hvor intubasjon og surfaktantadministrering er ledsaget av positivt trykkventilasjon. Derfor vil en sammenlignende randomisert studie i betydelig grad bidra til bevis og kunnskap om rollen til disse to minimalt invasive strategiene for administrasjon av overflateaktive stoffer og som sådan påvirke eller endre praksis ved Hamilton Health Sciences og utover. Resultatet av denne rettssaken kan støtte begrunnelsen for en multisenterprøve i hele Canada.

Hvorfor er en pilotstudie nødvendig? Siden dette vil være den første studien som sammenligner disse to metodene, må aspekter ved gjennomførbarhet testes. Utformingen av den foreslåtte pilotstudien er en randomisert, to-væpnet intervensjonsforsøk, med en maskert intervensjon. Det er viktig å undersøke om prosedyrene for utprøvingen og maskering av intervensjon er gjennomførbare. Rekrutteringsrate, frafall på grunn av oppfyllelse av eksklusjonskriterier, avslagsrate, samtykke- og randomiseringsprosess, aksept av klinikere og ansatte, må også undersøkes. Resultatene av denne pilotforsøket vil informere om prøvestørrelsesberegningen av et større forsøk. Denne piloten vil også bekrefte aksept av studieinkluderingskriterier.

Klinisk relevans Som beskrevet ovenfor, kan CPAP-terapi alene føre til ugunstige resultater hos en gruppe pasienter som bruker intubasjon som svikter denne behandlingen og trenger redningsbehandling med overflateaktive stoffer. Imidlertid anses ikke å ta overflateaktive midler til alle ekstreme premature spedbarn som god klinisk praksis. Det som trengs er å kunne identifisere pasientgruppen som mest sannsynlig vil ha nytte av surfaktantterapi, og deretter definere optimalt tidspunkt og metode for surfaktantpåføring. Dette bør føre til bedre resultat på grunn av færre dager med ventilasjonsbehandling, noe som gir betydelig reduksjon i kostnadene på kort sikt (én påføring av overflateaktivt middel koster mellom 300 og >1000$, avhengig av produkt og land) så vel som på lang sikt, tatt i betraktning belaste kostnadene ved CLD, med barn som trenger spesialistbehandling de første leveårene.

Den foreslåtte rettssaken

Studiedesign Vi foreslår å vurdere gjennomførbarheten av en maskert, prospektiv randomisert kontrollert studie, med to intervensjonsarmer, for å sammenligne bruk av overflateaktive stoffer ved bruk av InSurE-teknikken versus MISurf-teknikken. Ettersom tidlig CPAP-terapi for tiden er standardbehandling for pasienter under 33 ukers svangerskap, vil pasienter i begge armer av studien motta denne intervensjonen.

Hva er de planlagte prøveintervensjonene?

1. MISurf: Minimalt invasiv intratrakeal overflateaktivt applikasjon uten mekanisk ventilasjon ved matesonde
2. InSurE: Påføring av overflateaktivt middel etter InSurE-strategi (Intubering - overflateaktivt middel - ekstubasjonssekvens).

Begge intervensjonene vil bli utført av intervensjonsteam, bestående av en behandlende lege, en neonatal stipendiat, en respiratorterapeut, sykepleier og sykepleiere. Den fysiske visualiseringen og påføringen av overflateaktivt middel vil bli utført av den behandlende legen eller den nyfødte, som er en del av intervensjonsteamet. For MISurf-intervensjonen ble det besluttet å bruke den minimalt invasive metoden via ernæringssonde utelukkende på grunn av bekymringer om muligheten for luftveisskade med iv-kanyleanordningen.

Surfaktant To porcine avledede overflateaktive stoffer har blitt brukt i de publiserte forsøkene for minimal invasiv surfaktantpåføring, Curosurf© og Survanta©. Av sikkerhetsmessige årsaker vil vi bruke disse produktene også i pilotstudien vår, men bare sistnevnte er for øyeblikket tilgjengelig i Canada. Derfor vil vi bruke Survanta© 100 mg/kgBW, tilsvarende 4 ml/kgBW per dose.

Medisinering Med tanke på at prosedyren ikke er invasiv, vil medisiner (anestetika, analgosering) ikke bli administrert for studieintervensjoner.

Hva er de foreslåtte praktiske ordningene for å tildele deltakere til prøvegrupper? Denne pilotforsøket vil tildele deltakere til grupper ved hjelp av enkel randomisering med forseglede ugjennomsiktige konvolutter. Hver kvalifisert pasient som det er innhentet samtykke fra foreldrene vil bli randomisert etter fødselen.

Hva er de foreslåtte metodene for å beskytte mot kilder til skjevhet?

Detaljer om maskeringsprosedyre Intervensjonsteam vil bli etablert og vil bestå av helsepersonell (som ovenfor) som ikke er en del av spedbarns omsorgsteam innen de første 3 dagene av livet. Selve prosedyren utføres enten i et annet rom (stabiliseringsrom for spedbarn (ISR)), eller bak en sammenleggbar skjerm.

Blinding av helsepersonell i omsorgskretsen Kvalifiserte pasienter vil bli randomisert ved fødsel eller så snart som mulig etter samtykke fra foreldrene. Fagpersoner i spedbarnets omsorgskrets og de som vurderer utfall vil være blinde for studiegruppen sin.

Hva er de planlagte inkluderings-/ekskluderingskriteriene? Kvalifisert er alle premature spedbarn født ≤ 30 ukers svangerskap ved McMaster inklusjonskriterier

• CPAP på 5-6 cm H2O og FiO2≥ 0,35 eller CPAP på 7-8 cm H2O og FiO2≥ 0,30
• Under 36 timers alder
• Forverring av kliniske tegn på RDS som tilbaketrekninger (klinisk vurdering av ansvarlig lege) Eksklusjonskriterier
• Tidligere intubasjon eller med overhengende behov for invasiv mekanisk ventilasjon på grunn av f.eks. apné, alvorlig bradykardi eller annen forverring som ikke tilskrives RDS, f.eks. sjokk
• Medfødt anomali eller tilstander som kan påvirke pusten negativt
• Pneumotoraks før intervensjon
• Ingen foreldres samtykke

Hva er den foreslåtte varigheten av behandlingsperioden? Spedbarn er kvalifisert til å delta i studien for intervensjon innen 36 timer etter livet. Selve intervensjonen vil ta 5 til 15 minutter. En andre (én gjentakelse) ikke-invasiv intervensjon er tillatt i tilfelle en andre dose av overflateaktivt middel er nødvendig.

Hva er den foreslåtte frekvensen og varigheten av oppfølgingen? Resultatet vil bli vurdert innen de første 3 dagene av livet, innen 48 timer etter intervensjon og frem til utskrivning.

Hva er de foreslåtte primære og sekundære resultatmålene?

Primært gjennomførbarhetsresultat

• Andel inkluderte spedbarn som ble behandlet i henhold til protokoll

Sekundært gjennomførbarhetsresultat

• Rekrutteringsgrad
• Samtykkefrekvens
• Andel intervensjonsprosedyrer der maskering ikke har vært vellykket
• Andel intervensjoner, når intervensjonsteamet ikke har kommet i tide som fører til akutt intervensjon
• Suksessrate i prenatal tilnærming for samtykke

Primært klinisk utfall

Feilfrekvens for intervensjonen, der feil er definert som:

• Behov for invasiv ventilasjon, som krever enten FiO2 mer enn 0,6 eller pCO2 mer enn 65 mm Hg og pH < 7,20 eller begge deler i mer enn 2 timer etter administrering av overflateaktivt middel opptil 72 timers levetid
• Intubasjon/krav til mekanisk ventilasjon innen 48 timer etter første intervensjon (samme kriterier som ovenfor)
• For InSurE: Mislykket ekstubering innen 15 minutter etter intubering for påføring av overflateaktivt middel
• SAE under umiddelbar intervensjon som fører til intubasjon (f.eks. alvorlig bradykardi/gjenopplivning, pneumothorax)

Sekundært klinisk utfall

• Andel spedbarn som ikke trenger intervensjon
• Andel av følgende komorbiditeter frem til utskrivning? - Forekomst av grad 3 og 4 IVH (intraventrikulær blødning), - PVL (periventrikulær leucomalacia), - ROP (retinopati av prematuritet) som krever behandling, - NEC (nekrotiserende enterokolitt) stadium 2 og 3
• Total varighet av invasiv og ikke-invasiv ventilasjon (ekstubasjonskriteriene vil følge retningslinjene for ekstubasjon og avvenning), varighet av oksygentilskudd frem til utskrivning
• Andel pasienter som trenger oksygentilskudd ved utskrivning
• Andelen surfaktantrelaterte bivirkninger som rørblokkering, episoder med desaturasjon, bradykardi, lungeblødninger, pneumothorax er forskjellige i de to gruppene
• Totalt antall overflateaktive doser som kreves sammenlignet i de to gruppene
• Forekomst av CLD. CLD vurderes i henhold til fysiologisk CLD-definisjon med alvorlighetsgraden mild, moderat og alvorlig
• Død

Hvordan vil resultatmålene måles ved oppfølging? Kliniske utfallsdata vil bli samlet inn fra pasientjournalene av forskningskoordinatoren og verifisert av hovedetterforskeren. Gjennomførbarhetsresultatdata vil bli dokumentert av intervensjonsteamene og samlet inn av forskningskoordinatoren.

Hva er kriteriene for suksess for denne pilotstudien? Vi tar sikte på å verifisere at det vil være mulig å utføre en storskala klinisk studie med dette studiedesignet. Gitt at nesten 100 % av våre pasienter for tiden behandles med klassisk overflateaktivt stoff, er en rate på >50 % av rekrutterte pasienter behandlet i henhold til protokoll og en rekrutterings- og samtykkerate som indikerer at en storskala studie med en estimert prøvestørrelse på 150 til 200 pasienter innen 2 til 3 år kan utføres vil avgjøre suksessen til denne pilotstudien.

Prøvestørrelse

Utvalgsstørrelsen ble først og fremst bestemt basert på gjennomførbarhetshensyn. For å teste gjennomførbarheten av studiedesignet er totalt 40 pasienter (det vil si 20 pasienter i hver arm). Generelt anslår vi at 200 premature spedbarn legges inn på McMaster NICU per år, og 40 % av disse vil oppfylle kvalifikasjonskriteriene for denne rettssaken. Dermed vil vi ha tilstrekkelige tall til å vurdere gjennomførbarheten av rekruttering til hovedforsøket. Hovedstudie:

Utvalgsstørrelsen vil bli beregnet basert på resultater fra pilotstudien.

Hva er den planlagte rekrutteringsgraden? Hvordan vil rekrutteringen organiseres? Over hvilken tidsperiode vil rekruttering finne sted? Hvilke bevis er det for at den planlagte rekrutteringsraten er oppnåelig? Der det er mulig, vil rekruttering skje prenatalt. Forskningskoordinatoren vil undersøke Labor & Delivery høyrisikopasienter for kvalifisering. Mødre vil da bli informert om studien og kontaktet for samtykke, dersom de gir samtykke til kontakt. En rekrutteringsrate på mer enn 70 % bør være oppnåelig basert på tidligere erfaring med kliniske studier i vår enhet med denne populasjonen. Alle spedbarn med svangerskapsalder < 30 uker er kvalifisert. Basert på data for McMaster NICU fra Vermont Oxford Network og Canadian Neonatal Network anslås rundt 40 % av disse pasientene å oppfylle inklusjonskriteriene for intervensjonen.

Hva er den foreslåtte typen analyser? Rapporteringen av denne pilotforsøket vil være i samsvar med CONSORT Statement (www.consort-statement.org). Demografien og grunnlinjekarakteristikkene til forsøksdeltakeren vil bli analysert ved hjelp av beskrivende statistikk rapportert som gjennomsnittlig standardavvik [SD] eller median (minimum, maksimum) for kontinuerlige variabler avhengig av distribusjonen, og antall (prosent) for kategoriske variabler. Gjennomførbarhetsresultatene vil bli rapportert i prosent. For kliniske utfall vil vi bruke t-testen for å sammenligne grupper på kontinuerlige utfall og kjikvadrattest for kategoriske variabler. Alle tester vil bli utført på alfa = 0,05 signifikansnivå. Vi vil ikke justere det overordnede betydningsnivået for flertesting da testene primært vil være utforskende. Alle analyser vil bli utført ved hjelp av SAS 9.2 (Cary. NC).

Hva er den foreslåtte analysefrekvensen? Interimanalyse vil bli utført etter inkludering av de første 20 pasientene, som forventes etter ca. 6 måneder, under forutsetning av en befolkning på 200/år, rekrutteringsrate på 70 % og en kvalifiseringsrate for å gå inn i en av intervensjonsarmene på 40 % .

Sikkerhets-DSMB: Med tanke på pasientpopulasjonen og intervensjonen vil en DSMB bli etablert. Denne vil bestå av en ekstern trialist/statistiker, en ekstern neonatolog og en ekstern erfaren klinisk forsker utenfor fagområdet. SAE-er: SAE-er vil bli fanget opp og rapportert til DSMB innen 24 timer.

Alternativ behandling: Det er et betydelig antall pasienter (rundt 25 %) som ikke vil trenge intervensjon og vil forbli på CPAP-behandling alene.31 Den alternative veien vil være intubasjon og mekanisk ventilasjon på grunn av ulike årsaker til respirasjonssvikt.

Etiske vurderinger Full godkjenning av FHS/HHS REB vil bli innhentet før oppstart.