MISurf 대 InSurE. 미숙아의 최소 침습 계면활성제 적용 기법 비교 (MIsurf)

재판의 필요성 해결해야 할 문제는 무엇입니까? 호흡 곤란 증후군(RDS)은 임신 30주 이전에 태어난 아기의 60%에 영향을 미치는 주요 임상적 문제이며 만성 폐 질환 및 기관지폐 이형성증을 포함하여 매우 미숙아의 사망률과 이환율에 크게 기여합니다. 이 작은 영아의 미성숙한 폐는 계면활성제가 발달상 부족하다는 점을 감안할 때 외인성 계면활성제 투여가 폐 무기폐를 예방하는 데 도움이 될 수 있습니다. 미숙아의 전통적인 방법은 양압을 사용하는 기계 환기와 함께 기관 내 튜브를 사용하는 것입니다. 후자는 영구적인 폐 손상을 일으키기 쉽습니다. 이 연구는 표면활성제 투여의 두 가지 최소 침습 방법을 매우 저체중 미숙아에 비교하기 위해 대규모 임상 시험을 수행할 가능성을 평가하고자 합니다. 이와 같은 비교 연구는 보고되지 않았기 때문에 제안된 연구는 연구 설계의 타당성을 테스트하고 두 가지 계면 활성제 투여 방법의 비교에 대한 예비 데이터를 수집하기 위한 파일럿 시험입니다. 이 연구의 결과는 적절한 검정력 계산을 포함하여 더 큰 규모의 임상 시험 설계에 정보를 제공할 것입니다.

조산아 ​​폐질환의 현재 관리 RDS는 조산아의 사망률과 이환율에 크게 기여하며 그 자체로 조산아의 만성 폐질환(CLD)의 주요 결정 요인입니다. RDS의 가장 흔한 원인 중 하나는 계면활성제 결핍입니다. 따라서 외인성 계면활성제는 조산아의 RDS 치료에 자주 사용됩니다. 내인성 계면활성제는 일반적으로 II형 폐포 세포에 의해 생성되며 이 물질은 다른 기능 중에서도 폐의 작은 가스 교환 단위인 폐포에서 표면 장력을 감소 및 조절합니다.1 계면활성제 치료는 나중에 구조 요법으로 사용하는 것보다 생후 첫 몇 시간 내에 사용하는 것이 더 효과적인 것으로 나타났습니다. 계면활성제 투여의 전통적인 방법은 유아가 삽관되고 기계적으로 환기되는 기관내관을 통해 이루어지며, 후자는 종종 폐 염증 반응을 일으킵니다. 이 반응은 단기 및 장기적으로 조산과 관련된 주요 폐 이환율인 CLD의 발달에 상당한 기여를 하는 것으로 알려져 있으며, 따라서 전통적으로 폐 발달의 매우 취약한 단계에서 기계적 환기의 필요성을 지원합니다. . 호흡 곤란 관리의 발전에도 불구하고 1,000g 미만으로 태어난 영아의 약 30%는 여전히 CLD(월경 후 36주에 산소 필요로 정의됨)가 발생합니다. 이러한 영아 중 일부는 수개월 또는 수년 동안 환기 및/또는 보충 산소가 필요한 심각한 폐 질환이 발생합니다. 조산의 이러한 불리한 장기적 결과에 크게 기여하는 요인은 산화제와 환기 매개 손상 및 염증으로 폐포 형성 및 폐막 파괴를 초래합니다.

RDS를 예방하기 위한 잘 확립된 치료법 중 하나는 조산이 임박한 산모에게 폐 성숙 유도를 위해 스테로이드를 산전 투여하는 것인데, 이 치료법은 조산 후 결과가 상당히 개선되었습니다. 이 치료는 외인성 계면활성제 요법을 필요로 하는 영아의 수가 줄어들어 신생아 폐 순응도가 향상됩니다.7 이 개입의 사용이 증가함에 따라 더 많은 영아가 출생 후 계면활성제가 필요하지 않게 되었고 따라서 기계 환기의 필요성이 줄어들었습니다. 이를 통해 CPAP(지속적인 양압 기도 압력)와 같은 비침습적 압력 지원을 통해 극도로 낮은 출생 체중의 영아도 관리할 수 있습니다. 기능적 잔여 용량.

지속 양압(CPAP)을 사용하는 출생 후 비침습적 호흡 지원은 여러 연구에서 폐 손상을 줄이는 데 효과적인 것으로 나타났습니다. 이로 인해 삽관 및 기계 환기 제어와 비교할 때 환기 일수가 줄어들고 CLD 위험이 낮아지는 경향이 있습니다. 그러나 CPAP를 시작했지만 궁극적으로 처음 72시간 이내에 외인성 계면활성제 투여를 위해 삽관이 필요한 영아의 수는 초저체중 출생 범주에서 여전히 높습니다. 일반적으로 CPAP 실패는 계면활성제 요법이 필요한 끊임없는 RDS 때문입니다. 출생 후 72시간 이내에 삽관이 필요한 것으로 정의되는 CPAP 요법 실패는 임신 25주에서 28주 사이의 영아에서 CLD, 사망 또는 CLD 및 괴사성 장염의 위험이 높은 불리한 결과와 관련이 있다는 증거가 있습니다. 동일한 실험에서 CPAP에 실패한 임신 29주에서 32주 사이의 영아는 기흉의 위험이 더 높았습니다.

현재 임상 실습에서 신생아 전문의는 기계적 양압 환기를 피해야 하는 곤경에 직면해 있지만 계면 활성제 치료가 RDS의 초기 단계에서 더 효과적이며 CPAP 실패로 인해 불리한 결과의 위험이 높아질 수 있다는 지식을 가지고 있습니다. 따라서 계면활성제 적용의 비침습적 전략을 개발하여 이 치료의 높은 효능을 활용하고 기계적 환기 및 후속 폐 손상의 지속 시간을 줄이기 위한 노력이 이루어졌습니다. 현재까지 분무화를 위한 효과적인 계면활성제를 생산하려는 모든 시도는 성공적이지 못했습니다.

RDS 치료의 최근 발전 1999년에 한 스웨덴 그룹은 계면활성제 투여의 InSurE 절차를 개발했습니다. 이 절차에는 계면활성제 투여 목적으로만 삽관을 한 후 CPAP로 즉시 발관하여 장기간 양압 환기를 피하는 것이 포함됩니다. 2008년 Cochrane 체계적 검토에서는 이 방법이 후기의 선택적 계면활성제 요법 및 지속적인 기계적 환기와 비교할 때 기계적 환기의 필요성 감소, CLD 발병률 감소 및 공기 누출 증후군 감소와 관련이 있다고 결론지었습니다. InSurE는 동일한 환자에게 여러 번 사용해도 효과적인 것으로 나타났습니다. InSurE의 실패는 RDS의 중증도 및 750g 미만의 극도로 낮은 출생 체중과 관련이 있었습니다. CURPAP 시험은 INSURE 기술을 사용하여 계면활성제의 예방적 투여를 조기 CPAP 및 필요한 경우 조기 선택적 계면활성제 요법과 비교했습니다. 이 시험에서는 생후 첫 5일 동안 기계 환기의 결과에 차이가 없음을 발견했습니다.

공급 튜브 또는 IV 캐뉼라 장치를 통한 최소 침습 계면활성제 도포(MISurf)는 양압 환기가 필요 없는 계면활성제 투여의 최근 기술된 혁신적인 방법입니다. 전통적인 삽관법과 마찬가지로 직접 후두경으로 후두를 시각화하는 동일한 기술을 사용하여 각 장치를 영아의 기관에 배치하고 계면활성제를 적용한 다음 기계적 환기 없이 장치를 즉시 제거합니다. 아직 CPAP를 사용하지 않은 경우 환자는 시술 직후 비강 CPAP를 사용합니다. 대규모 오픈 라벨 다기관 무작위 통제 시험에서 이 방법은 임신 26주에서 28주 사이의 미숙아에서 기계 환기의 필요성을 크게 줄였습니다.

다루어야 할 주요 연구 질문은 무엇입니까? 이 파일럿 연구는 계면활성제를 전달하는 기술된 두 가지 방법인 MISURF 및 INSURE를 비교하기 위해 대규모 무작위 시험을 수행할 가능성을 평가하고자 합니다. 이 연구 설계가 실행 가능한 것으로 입증되면 더 큰 규모의 시험에서 INSURE와 비교하여 기계적 환기를 완전히 피한 상태에서 공급 튜브/IV 캐뉼라 장치를 통한 조기 계면활성제 투여가 전체 연구 모집단에서 침습적 환기의 발생률과 기간을 감소시킬 것이라는 가설을 테스트하고 임신 25-28주 영아의 CLD 발병률 감소.

지금 재판이 필요한 이유는 무엇입니까? 증거는 계면활성제 요법을 투여하는 고전적이고 침습적인 방법이 심각한 부작용과 관련이 있음을 보여줍니다. 이 방법은 현재 McMaster를 포함하여 신생아학에서 가장 일반적으로 사용됩니다. MISurf 및 InSurE는 신생아학에서 사용되는 가장 일반적인 최소 침습 계면활성제 적용 기술입니다. InSurE는 최소 침습적 적용을 위한 모범 사례로 간주되며 MISurf는 유망한 사례입니다. 그들은 CPAP 요법 또는 약간의 이점이 있는 계면활성제를 투여하는 고전적인 방법과 비교되었습니다. 최소 침습 계면활성제 전달을 사용한 무작위 시험에 대한 체계적 검토는 존재하지 않습니다. 계면활성제 요법, 최소 침습성 계면활성제 적용, InSurE, 비교, 미숙아, 비침습성 계면활성제 적용을 다양한 조합으로 검색한 문헌 검토에서 이 두 가지 방법을 서로 직접 비교한 ​​임상시험은 한 건도 공개하지 않았습니다. 조기 CPAP 요법과 기계 환기 없이 최소 침습 계면활성제 적용의 조합은 최상의 폐 보호 전략을 제공해야 합니다. 이론적 반론은 환기 압력(MISurf) 없이 계면활성제를 투여하면 폐 조직으로 계면활성제의 분포가 삽관 및 계면활성제 투여가 양압 환기를 동반하는 (INSurE)에 비해 덜 효율적일 수 있다는 것입니다. 따라서 비교 무작위 시험은 계면 활성제 투여를 위한 이 두 가지 최소 침습 전략의 역할에 대한 증거와 지식에 크게 기여할 것이며, 따라서 Hamilton Health Sciences 및 그 이상에서 각각 영향을 미치거나 관행을 변화시킬 것입니다. 이 시험의 결과는 캐나다 전역에서 다기관 시험의 근거를 뒷받침할 수 있습니다.

파일럿 연구가 필요한 이유는 무엇입니까? 이 두 가지 방법을 비교하는 첫 번째 연구이므로 타당성 측면에서 테스트가 필요합니다. 제안된 파일럿 연구의 설계는 가려진 개입이 있는 무작위 두 가지 무장 개입 시험입니다. 시험의 절차와 개입의 은폐가 가능한지 조사하는 것이 중요합니다. 모집률, 제외 기준 충족으로 인한 중퇴율, 거부율, 동의 및 무작위화 과정, 임상의와 직원의 수용 등도 조사해야 합니다. 이 파일럿 시험의 결과는 더 큰 시험의 샘플 크기 계산을 알릴 것입니다. 이 파일럿은 또한 연구 포함 기준의 수용 가능성을 확인할 것입니다.

임상적 관련성 위에서 설명한 바와 같이, CPAP 요법만으로는 삽관을 사용하는 환자 그룹에서 이 치료에 실패하고 구조 계면활성제 요법이 필요한 환자 그룹에서 바람직하지 않은 결과를 초래할 수 있습니다. 그러나 모든 극한 미숙아에게 계면활성제 요법을 시행하는 것은 좋은 임상 사례로 간주되지 않습니다. 필요한 것은 계면활성제 요법으로 가장 효과를 볼 수 있는 환자군을 파악하고 최적의 계면활성제 적용 시기와 방법을 정의하는 것입니다. 이는 환기 치료 일수 감소로 인해 더 나은 결과로 이어지며 단기적으로 비용을 크게 절감할 수 있습니다(계면활성제 적용 비용은 제품 및 국가에 따라 300$에서 >1000$ 사이). 생후 첫 몇 년 동안 전문적인 치료가 필요한 아동과 함께 CLD의 부담 비용.

제안된 재판

연구 설계 우리는 InSurE 기술과 MISurf 기술을 사용하여 계면활성제 적용을 비교하기 위해 2개의 개입 부문을 사용하여 차폐된 전향적 무작위 통제 시험의 타당성을 평가할 것을 제안합니다. 초기 CPAP 요법은 현재 임신 ​​33주 미만의 환자를 위한 표준 치료이므로 연구의 두 부문 환자는 이 개입을 받게 됩니다.

계획된 시험 개입은 무엇입니까?

1. MISurf: 튜브 장치를 공급하여 기계적 환기 없이 최소 침습적 기관내 계면활성제 적용
2. InSurE: InSurE 전략에 의한 계면활성제 적용(삽관 - 계면활성제 - 발관 순서).

두 개입 모두 주치의, 신생아 펠로우, 호흡 치료사, 개업 간호사 및 간호사로 구성된 개입 팀이 수행합니다. 계면활성제의 물리적 시각화 및 적용은 주치의 또는 개입 팀의 일원인 신생아 펠로우가 수행합니다. MISurf 개입의 경우 iv 캐뉼라 장치로 인한 기도 손상 가능성에 대한 우려로 영양관을 통한 최소 침습적 방법을 독점적으로 사용하기로 결정했습니다.

계면활성제 두 가지 돼지 유래 계면활성제 제품, Curosurf© 및 Survanta©가 최소 침습 계면활성제 적용에 대한 공개된 시험에 사용되었습니다. 안전상의 이유로 파일럿 연구에서도 이러한 제품을 사용할 예정이지만 현재 캐나다에서는 후자만 사용할 수 있습니다. 따라서 용량당 4ml/kgBW에 해당하는 Survanta© 100mg/kgBW를 사용합니다.

약물 치료 절차의 비침습성을 고려하여 약물(마취제, 진통제)은 연구 개입을 위해 투여되지 않습니다.

참가자를 시험 그룹에 할당하기 위해 제안된 실질적인 조치는 무엇입니까? 이 파일럿 시험은 봉인된 불투명한 봉투를 사용하여 단순 무작위화를 사용하여 참가자를 그룹에 할당합니다. 부모의 동의를 얻은 모든 적격 환자는 출생 후 무작위 배정됩니다.

편견의 원인으로부터 보호하기 위해 제안된 방법은 무엇입니까?

마스킹 절차의 세부 사항 개입 팀이 구성되고 생후 3일 이내에 영아 관리 팀의 일부가 아닌 의료 전문가(위와 같음)로 구성됩니다. 절차 자체는 다른 방(영아 안정실(ISR)) 또는 병풍 뒤에서 수행됩니다.

치료 범위 내 의료 전문가의 눈가림 자격이 있는 환자는 출생 시 또는 부모의 동의를 얻은 후 가능한 한 빨리 무작위 배정됩니다. 영유아 관리 분야의 전문가와 결과를 평가하는 전문가는 연구 그룹을 보지 못합니다.

계획된 포함/제외 기준은 무엇입니까? 자격은 McMaster 포함 기준에서 임신 30주 이하로 태어난 모든 미숙아입니다.

• 5-6cm H2O 및 FiO2≥ 0.35의 CPAP 또는 7-8cm H2O 및 FiO2≥ 0.30의 CPAP
• 36시간 미만
• 철회와 같은 RDS의 임상 징후 악화(담당 의사의 임상적 판단) 제외 기준
• 이전 삽관 또는 침습적 기계적 환기가 절박한 경우 무호흡, 심한 서맥 또는 RDS에 기인하지 않는 기타 악화, 예. 충격
• 호흡에 악영향을 미칠 수 있는 선천적 기형 또는 상태
• 개입 전 기흉
• 부모 동의 없음

치료 기간의 제안된 기간은 무엇입니까? 영아는 생후 36시간 이내에 개입을 위해 연구에 참여할 자격이 있습니다. 개입 자체는 5~15분이 소요됩니다. 두 번째(1회 반복) 비침습적 개입은 두 번째 계면활성제 용량이 필요한 경우 허용됩니다.

제안된 후속 조치의 빈도와 기간은 어떻게 됩니까? 결과는 생후 3일 이내, 개입 후 48시간 이내 및 퇴원할 때까지 평가됩니다.

제안된 1차 및 2차 결과 측정은 무엇입니까?

주요 타당성 결과

• 프로토콜에 따라 치료를 받은 포함된 영아의 비율

2차 타당성 결과

• 채용률
• 동의율
• 마스킹이 성공적이지 않은 개입 절차의 비율
• 중재 팀이 제 시간에 도착하지 않아 응급 개입이 필요한 경우 개입 비율
• 동의를 위한 산전 접근의 성공률

주요 임상 결과

실패는 다음과 같이 정의됩니다.

• 0.6 이상의 FiO2 또는 65mmHg 이상의 pCO2 및 pH < 7.20 또는 둘 다 계면활성제 투여 후 2시간 이상 동안 최대 72시간 동안 침습적 환기가 필요함
• 최초 개입 후 48시간 이내에 기계 환기를 위한 삽관/요구 사항(위와 동일한 기준)
• For InSurE: 계면활성제 도포를 위한 삽관 후 15분 이내에 발관 실패
• 삽관으로 이어지는 즉각적인 개입 중 SAE(예: 심한 서맥/소생술, 기흉)

이차 임상 결과

• 개입이 필요하지 않은 유아의 비율
• 퇴원할 때까지 다음 동반 질환의 비율은? - 3등급 및 4등급 IVH(심실내 출혈), - PVL(심실 주위 백질연화증), - 치료가 필요한 ROP(미숙아 망막병증), - NEC(괴사성 장염) 2, 3기 발생
• 침습적 및 비침습적 인공호흡의 총 기간(발관 기준은 발관 및 이유 지침을 따름), 퇴원할 때까지 산소 보충 기간
• 퇴원 시 산소 보충이 필요한 환자 비율
• 관 폐쇄, 불포화반응, 서맥, 폐출혈, 기흉과 같은 표면활성제 관련 부작용의 비율은 두 그룹에서 다릅니다.
• 두 그룹에서 비교한 필요한 계면활성제 용량의 총 수
• CLD의 부각. CLD는 생리학적 CLD 정의에 따라 경증, 중등도 및 중증의 중증도 점수로 평가됩니다.
• 죽음

후속 조치에서 결과 측정은 어떻게 측정됩니까? 임상 결과 데이터는 연구 코디네이터가 환자 의료 기록에서 수집하고 책임 연구원이 확인합니다. 타당성 결과 데이터는 개입 팀이 문서화하고 연구 코디네이터가 수집합니다.

이 파일럿 연구의 성공 기준은 무엇입니까? 우리는 이 연구 설계로 대규모 임상 시험을 수행할 수 있는지 확인하는 것을 목표로 합니다. 현재 우리 환자의 거의 100%가 고전적인 계면활성제 적용으로 치료받고 있다는 점을 감안할 때 모집된 환자의 >50% 비율이 프로토콜에 따라 치료되었고 모집 및 동의율은 추정 표본 크기가 150~200인 대규모 시험이 2~3년 이내에 수행할 수 있는 환자가 이 파일럿 시험의 성공 여부를 결정할 것입니다.

표본의 크기

샘플 크기는 주로 타당성 고려 사항을 기반으로 결정되었습니다. 연구 설계의 타당성을 테스트하기 위해 총 40명의 환자(즉, 각 팔에 20명의 환자)가 있습니다. 일반적으로 우리는 매년 200명의 조산아가 McMaster NICU에 입원하고 이들 중 40%가 자격 기준을 충족할 것으로 추정합니다. 이 재판을 위해. 따라서 우리는 본 재판에 대한 모집 가능성을 평가하기에 충분한 숫자를 갖게 될 것입니다. 주요 연구:

샘플 크기는 파일럿 연구의 결과를 기반으로 계산됩니다.

예정 채용률은 어떻게 되나요? 채용은 어떻게 구성될까요? 채용은 몇시까지 하나요? 계획된 모집률이 달성 가능하다는 증거는 무엇입니까? 가능하면 선착순 모집합니다. 연구 코디네이터는 적격성을 위해 진통 및 분만 고위험 환자를 선별할 것입니다. 그런 다음 어머니는 연구에 대한 정보를 받고 연락에 동의하는 경우 동의를 위해 접근합니다. 70% 이상의 모집률은 이 인구를 대상으로 한 우리 부서의 임상 연구에 대한 이전 경험을 기반으로 달성할 수 있어야 합니다. 재태 연령 < 30주 미만의 모든 유아가 자격이 있습니다. Vermont Oxford Network 및 Canadian Neonatal Network의 McMaster NICU 데이터를 기반으로 이들 환자의 약 40% 비율이 중재에 대한 포함 기준을 충족하는 것으로 추정됩니다.

제안된 분석 유형은 무엇입니까? 이 파일럿 시험의 보고는 CONSORT 성명서(www.consort-statement.org)에 따릅니다. 시험 참가자의 인구통계 및 기준선 특성은 분포에 따라 연속 변수에 대한 평균 표준 편차[SD] 또는 중앙값(최소, 최대) 및 범주형 변수에 대한 개수(백분율)로 보고된 기술 통계를 사용하여 분석됩니다. 타당성 결과는 백분율로 보고됩니다. 임상 결과의 경우 연속 결과에 대해 그룹을 비교하기 위해 t-테스트를 ​​사용하고 범주형 변수에 대해 카이제곱 테스트를 사용합니다. 모든 테스트는 알파 = 0.05 유의 수준에서 수행됩니다. 테스트는 주로 탐색적이므로 다중 테스트에 대한 전반적인 유의 수준을 조정하지 않습니다. 모든 분석은 SAS 9.2(Cary. 체크 안함).

제안된 분석 빈도는 무엇입니까? 인구 200명/년, 모집률 70%, 중재군 중 하나에 들어갈 적격률 40%를 가정하여 약 6개월에 예상되는 처음 20명의 환자를 포함시킨 후 중간 분석을 수행할 예정입니다. .

안전성 DSMB: 환자 모집단과 개입을 고려하여 DSMB가 설정됩니다. 이것은 외부 임상시험자/통계학자, 외부 신생아 전문의 및 주제 영역 외부의 경험이 풍부한 외부 임상 연구원으로 구성됩니다. SAE: SAE는 24시간 이내에 캡처되어 DSMB에 보고됩니다.

대체 치료: 중재가 필요하지 않고 CPAP 치료만 계속할 환자가 상당히 많습니다(약 25%).31 대체 경로는 호흡 부전의 다양한 원인으로 인한 삽관 및 기계적 환기입니다.

윤리적 고려 사항 시작 전에 FHS/HHS REB의 전체 승인을 받아야 합니다.