MISurf Versus InSurE. En sammenligning af minimalt invasive overfladeaktive påføringsteknikker hos præmature spædbørn (MIsurf)

Behovet for en prøvelse Hvad er problemet, der skal løses? Respiratory distress syndrome (RDS) er en stor klinisk udfordring, der påvirker 60 % af babyer født før 30. svangerskabsuge og bidrager væsentligt til dødelighed og sygelighed hos meget præmature spædbørn, herunder kronisk lungesygdom og bronkopulmonal dysplasi. I betragtning af, at de umodne lunger hos disse små spædbørn er udviklingsmæssigt mangelfulde i overfladeaktivt stof, kan eksogent overfladeaktivt middel være gavnligt for at forhindre pulmonal atelektase. Den traditionelle metode hos præmature spædbørn er via endotracheal tube ledsaget af mekanisk ventilation ved hjælp af positivt tryk. Sidstnævnte disponerer for permanent lungeskade. Denne undersøgelse søger at vurdere gennemførligheden af ​​at gennemføre et stort klinisk forsøg for at sammenligne to minimalt invasive metoder til administration af overfladeaktive stoffer til for tidligt fødte spædbørn med meget lav fødselsvægt. Da en sådan sammenlignende undersøgelse ikke er blevet rapporteret, er den foreslåede undersøgelse et pilotforsøg for at teste gennemførligheden af ​​undersøgelsesdesignet og for at indsamle foreløbige data om sammenligningen af ​​to metoder til administration af overfladeaktive stoffer. Resultater fra denne undersøgelse vil informere udformningen af ​​et større klinisk forsøg inklusive passende effektberegning.

Nuværende håndtering af lungesygdom hos præmature spædbørn RDS bidrager væsentligt til dødelighed og morbiditet hos meget præmature spædbørn og er i sig selv en væsentlig determinant for kronisk lungesygdom (CLD) hos for tidligt fødte spædbørn. En af de mest almindelige årsager til RDS er mangel på overfladeaktive stoffer; derfor anvendes eksogent overfladeaktivt stof ofte til behandling af RDS hos det præmature spædbarn. Endogent overfladeaktivt stof produceres typisk af alveolære celler type II, og dette stof, blandt andre funktioner, nedsætter og modulerer overfladespændingen i de små gasudvekslingsenheder i lungen, alveolerne.1 Det har vist sig, at behandling med overfladeaktive stoffer er mere effektiv, når den bruges inden for de første timer af livet i stedet for senere som redningsterapi. Den traditionelle metode til administration af overfladeaktive stoffer er via en endotracheal sonde, hvor spædbarnet intuberes og ventileres mekanisk, hvor sidstnævnte ofte resulterer i en pulmonal inflammatorisk respons. Denne reaktion er kendt for at være en væsentlig bidragyder til udviklingen af ​​CLD, som er den vigtigste lungesygelighed, både på kort og lang sigt, forbundet med for tidlig fødsel, og understøtter således traditionelt behovet for mekanisk ventilation i en meget sårbar fase af lungeudviklingen. . På trods af fremskridt i håndteringen af ​​åndedrætsbesvær udvikler omkring 30 % af spædbørn født under < 1.000 g stadig CLD - defineret som et iltbehov ved 36 ugers postmenstruationsalder. Nogle af disse spædbørn udvikler alvorlig lungesygdom, der kræver ventilation og/eller supplerende ilt i måneder eller år. Væsentlige bidragydere til dette ugunstige langsigtede resultat af for tidlig fødsel er oxidant- og ventilationsmedieret skade og inflammation, hvilket fører til forstyrret alveolarisering og septering af lungerne.

En veletableret behandling til forebyggelse af RDS er prænatal administration af steroider til mødre med forestående præterm fødsel til induktion af lungemodning, en behandling, der har resulteret i betydeligt forbedret resultat efter for tidlig fødsel. Denne behandling resulterer i forbedret neonatal lungecompliance med færre spædbørn, der har behov for eksogen behandling med overfladeaktive stoffer.7 Den stigende brug af denne intervention har ført til, at flere spædbørn ikke nødvendigvis har brug for postnatalt overfladeaktivt middel og dermed reduceret behov for mekanisk ventilation, som gør det muligt at håndtere selv ekstreme spædbørn med lav fødselsvægt med ikke-invasiv trykstøtte som CPAP (kontinuerligt positivt luftvejstryk) for at etablere funktionel restkapacitet.

Postnatal non-invasiv respiratorisk støtte ved hjælp af kontinuert positivt luftvejstryk (CPAP) har vist sig at være effektiv til at reducere lungeskader i adskillige undersøgelser, især når det påbegyndes i den umiddelbare postnatale tilpasningsperiode. Dette resulterer i færre dage med ventilation og en tendens til en lavere risiko for CLD sammenlignet med intuberet og mekanisk ventileret kontrol. Antallet af spædbørn, som er startet på CPAP, men som i sidste ende kræver intubation for administration af eksogent overfladeaktivt stof inden for de første 72 timer, er dog fortsat højt i kategorien ekstremt lav fødselsvægt. Normalt skyldes CPAP-svigt uafbrudt RDS, der kræver behandling med overfladeaktive stoffer. Der er evidens for, at svigtende CPAP-behandling, defineret som behov for intubation inden for 72 timer efter postnatal alder, er forbundet med uønskede resultater hos spædbørn mellem 25 og 28 ugers graviditet med en højere risiko for CLD, død eller CLD og nekrotiserende enterocolitis. I det samme forsøg havde spædbørn mellem 29 og 32 ugers svangerskab, der svigtede CPAP, højere risiko for pneumothorax.

I den nuværende kliniske praksis står neonatologer over for den dilemma at undgå mekanisk overtryksventilation, men med viden om, at behandling med overfladeaktive stoffer er mere effektiv i tidligere faser af RDS, og at CPAP-fejl kan føre til højere risiko for et negativt resultat. Derfor er der blevet gjort bestræbelser på at udvikle ikke-invasive strategier for påføring af overfladeaktive stoffer for at drage fordel af den høje effektivitet af denne behandling og for at reducere varigheden af ​​mekanisk ventilation og efterfølgende lungeskade. Til dato har alle forsøg på at fremstille et effektivt overfladeaktivt middel til forstøvning været mislykkede.

Nylige fremskridt inden for behandling af RDS I 1999 udviklede en svensk gruppe InSurE-proceduren for administration af overfladeaktive stoffer, som involverer intubation udelukkende med henblik på administration af overfladeaktive stoffer efterfulgt af øjeblikkelig ekstubation til CPAP, hvorved man undgår langvarig ventilation med positivt tryk. En Cochrane systematisk gennemgang i 2008 konkluderede, at denne metode, sammenlignet med senere selektiv overfladeaktivt terapi og fortsat mekanisk ventilation, er forbundet med mindre behov for mekanisk ventilation, lavere forekomst af CLD og færre luftlækage-syndromer. InSurE har vist sig at være effektivt, selvom det bruges flere gange hos samme patient. Svigt af InSurE var forbundet med sværhedsgraden af ​​RDS og ekstrem lav fødselsvægt < 750g. CURPAP-forsøget sammenlignede profylaktisk administration af overfladeaktivt stof ved brug af INSURE-teknikken med tidlig CPAP og tidlig selektiv behandling med overfladeaktive stoffer, hvis det var nødvendigt. Dette forsøg fandt ingen forskel for resultatet af mekanisk ventilation i de første 5 dage af livet.

Minimalt invasiv påføring af overfladeaktive stoffer (MISurf) via ernæringssonde eller IV-kanyleanordning er en nyligt beskrevet innovativ metode til administration af overfladeaktive stoffer uden behov for overtryksventilation. Ved at anvende den samme teknik til visualisering af strubehovedet ved direkte laryngoskopi som ved klassisk intubation, placeres den respektive anordning i spædbarnets luftrør, overfladeaktivt stof påføres, og apparatet fjernes øjeblikkeligt uden mekanisk ventilation; Hvis patienten ikke allerede er på CPAP, placeres patienten på nasal CPAP umiddelbart efter proceduren. I et stort åbent multicenter randomiseret kontrolleret forsøg reducerede denne metode signifikant behovet for mekanisk ventilation hos præmature spædbørn mellem 26 og 28 ugers svangerskab.

Hvad er det/de vigtigste forskningsspørgsmål, der skal behandles? Denne pilotundersøgelse søger at vurdere gennemførligheden af ​​at udføre et storstilet randomiseret forsøg for at sammenligne de to beskrevne metoder til levering af overfladeaktivt stof, MISURF og INSURE. Hvis dette studiedesign viser sig gennemførligt, vil et større forsøg teste hypotesen om, at tidlig administration af overfladeaktive stoffer via ernæringsrør/IV-kanyleanordning under fuldstændig undgåelse af mekanisk ventilation sammenlignet med INSURE vil reducere forekomsten og varigheden af ​​invasiv ventilation i hele undersøgelsespopulationen og mindske forekomsten af ​​CLD hos spædbørn i 25-28 ugers svangerskab.

Hvorfor er der behov for en retssag nu? Beviser viser, at den klassiske, invasive måde at administrere overfladeaktive midler på er forbundet med alvorlige bivirkninger. Denne metode er i øjeblikket den mest almindeligt anvendte i neonatologi, herunder hos McMaster. MISurf og InSurE er de mest almindelige minimalt invasive overfladeaktive applikationsteknikker, der anvendes i neonatologi; InSurE betragtes som bedste praksis for minimalt invasiv anvendelse, og MISurf er lovende praksis. De er blevet sammenlignet med enten CPAP-terapi eller med den klassiske måde at administrere overfladeaktive stoffer på med en vis evidens for fordel. Der findes ingen systematisk gennemgang af randomiserede forsøg med minimalt invasiv tilførsel af overfladeaktive stoffer. Vores litteraturgennemgang med søgetermer for overfladeaktivt terapi, minimal invasiv overfladeaktivt applikation, InSurE, sammenligning, præmature spædbørn, non-invasiv applikation af overfladeaktive stoffer, i forskellige kombinationer, har ikke afsløret et forsøg, der sammenligner disse to metoder direkte med hinanden. Kombinationen af ​​minimalt invasiv påføring af overfladeaktive stoffer uden mekanisk ventilation med tidlig CPAP-terapi bør tilbyde den bedste lungebeskyttelsesstrategi. Et teoretisk modargument kunne være, at indgivelse af overfladeaktivt stof uden tryk fra ventilationen (MISurf), fordelingen af ​​overfladeaktivt stof i lungevævet kunne være mindre effektiv sammenlignet med (INSurE), hvor intubation og administration af overfladeaktivt stof ledsages af positiv trykventilation. Derfor vil et sammenlignende randomiseret forsøg i væsentlig grad bidrage til evidensen og viden om rollen af ​​disse to minimalt invasive strategier for administration af overfladeaktive stoffer og som sådan påvirke eller ændre praksis hos Hamilton Health Sciences og videre. Resultatet af dette forsøg kunne understøtte begrundelsen for et multicenterforsøg i hele Canada.

Hvorfor er en pilotundersøgelse nødvendig? Da dette vil være den første undersøgelse, der sammenligner disse to metoder, skal aspekter af gennemførlighed testes. Designet af det foreslåede pilotstudie er et randomiseret, to-væbnet interventionsforsøg med en maskeret intervention. Det er afgørende at undersøge, om procedurerne for forsøget og maskering af intervention er gennemførlige. Rekrutteringsrate, frafaldsprocent på grund af opfyldelse af eksklusionskriterier, afslagsrate, samtykke- og randomiseringsproces, accept af klinikere og personale skal også undersøges. Resultaterne af dette pilotforsøg vil informere prøvestørrelsesberegningen af ​​et større forsøg. Denne pilot vil også bekræfte accept af kriterierne for undersøgelses inklusion.

Klinisk relevans Som beskrevet ovenfor kan CPAP-terapi alene føre til et ugunstigt resultat hos en gruppe patienter, der anvender intubation, der svigter denne behandling og har behov for redningsbehandling med overfladeaktive stoffer. Imidlertid anses det ikke for god klinisk praksis at tage overfladeaktive stoffer til alle ekstremt præmature spædbørn. Det, der er nødvendigt, er at være i stand til at identificere den patientgruppe, der har størst sandsynlighed for at få gavn af overfladeaktivt stofterapi, og derefter at definere det optimale tidspunkt og metode til påføring af overfladeaktivt middel. Dette skulle føre til et bedre resultat på grund af færre dages respiratorbehandling, hvilket betyder et betydeligt fald i omkostningerne på kort sigt (én påføring af overfladeaktivt middel koster mellem 300 og >1000 $, afhængigt af produkt og land) såvel som på lang sigt, i betragtning af belaste omkostningerne ved CLD, med børn, der har behov for specialistpleje i de første leveår.

Den foreslåede retssag

Undersøgelsesdesign Vi foreslår at vurdere gennemførligheden af ​​et maskeret, prospektivt randomiseret kontrolleret forsøg med to interventionsarme for at sammenligne påføring af overfladeaktive stoffer ved hjælp af InSurE-teknikken versus MISurf-teknikken. Da tidlig CPAP-terapi i øjeblikket er standardbehandlingen for patienter under 33 ugers svangerskab, vil patienter i begge arme af undersøgelsen modtage denne intervention.

Hvad er de planlagte forsøgsinterventioner?

1. MISurf: Minimalt invasiv, intratracheal overfladeaktiv påføring uden mekanisk ventilation ved ernæringsrøranordning
2. InSurE: Påføring af overfladeaktivt middel ved InSurE-strategi (Intubation - overfladeaktivt middel - ekstubationssekvens).

Begge interventioner vil blive udført af interventionsteams, bestående af en behandlende læge, en neonatal stipendiat, en respiratorterapeut, sygeplejerske og sygeplejersker. Den fysiske visualisering og påføring af overfladeaktivt stof vil blive udført af den behandlende læge eller den neonatale stipendiat, som er en del af interventionsteamet. Til MISurf-interventionen blev det besluttet at bruge den minimalt invasive metode via ernæringssonde udelukkende på grund af bekymringer om muligheden for luftvejsskade med iv-kanyleanordningen.

Overfladeaktivt stof To porcine afledte overfladeaktive stoffer er blevet brugt i de offentliggjorte forsøg til minimalt invasiv overfladeaktivt påføring, Curosurf© og Survanta©. Af sikkerhedsmæssige årsager vil vi også bruge disse produkter i vores pilotundersøgelse, men kun sidstnævnte er i øjeblikket tilgængelig i Canada. Derfor vil vi bruge Survanta© 100 mg/kgBW, svarende til 4 ml/kgBW pr. dosis.

Medicin I betragtning af procedurens ikke-invasivitet vil medicin (bedøvelsesmidler, analgosering) ikke blive givet til undersøgelsesinterventioner.

Hvad er de foreslåede praktiske ordninger for tildeling af deltagere til forsøgsgrupper? Dette pilotforsøg vil allokere deltagere til grupper ved hjælp af simpel randomisering med forseglede ugennemsigtige kuverter. Hver berettiget patient, for hvem der er indhentet forældres samtykke, vil blive randomiseret efter fødslen.

Hvad er de foreslåede metoder til at beskytte mod kilder til bias?

Detaljer om maskeringsprocedure Der vil blive etableret interventionsteams og vil bestå af sundhedspersonale (som ovenfor), som ikke er en del af spædbørns plejeteam inden for de første 3 dage af livet. Selve proceduren udføres enten i et andet rum (spædbørnsstabiliseringsrum (ISR)) eller bag en foldeskærm.

Blindning af sundhedsprofessionelle i plejekredsen Støtteberettigede patienter vil blive randomiseret ved fødslen eller hurtigst muligt derefter, når forældrenes samtykke er indhentet. Fagpersoner i spædbarnets omsorgskreds og dem, der vurderer resultatet, vil være blinde for deres studiegruppe.

Hvad er de planlagte inklusions-/udelukkelseskriterier? Berettigede er alle for tidligt fødte spædbørn født ≤ 30 ugers svangerskab ved McMaster inklusionskriterier

• CPAP på 5-6 cm H2O og FiO2≥ 0,35 eller CPAP på 7-8 cm H2O og FiO2≥ 0,30
• Mindre end 36 timer gammel
• Forværrede kliniske tegn på RDS såsom tilbagetrækninger (klinisk vurdering fra den ansvarlige læge) Eksklusionskriterier
• Tidligere intubation eller overhængende behov for invasiv mekanisk ventilation på grund af f.eks. apnø, svær bradykardi eller anden forværring, der ikke tilskrives RDS, f.eks. chok
• Medfødt anomali eller tilstande, der kan påvirke vejrtrækningen negativt
• Pneumothorax før intervention
• Ingen forældres samtykke

Hvad er den foreslåede behandlingsperiode? Spædbørn er berettiget til at deltage i undersøgelsen til intervention inden for 36 timer efter livet. Selve indgrebet vil tage 5 til 15 minutter. En anden (én gentagelse) ikke-invasiv intervention er tilladt i tilfælde af, at en anden dosis af overfladeaktivt stof er påkrævet.

Hvad er den foreslåede hyppighed og varighed af opfølgning? Resultatet vil blive vurderet inden for de første 3 dage af livet, inden for 48 timer efter indgrebet og indtil udskrivelsen.

Hvad er de foreslåede primære og sekundære resultatmål?

Primært gennemførlighedsresultat

• Andel af inkluderede spædbørn, der blev behandlet i henhold til protokol

Sekundært gennemførlighedsresultat

• Rekrutteringsgrad
• Samtykkesats
• Andel af interventionsprocedurer, hvor maskering ikke har været vellykket
• Andel af indsatser, når indsatsteamet ikke er nået frem i tide, hvilket fører til akut indsats
• Succesrate i prænatal tilgang til samtykke

Primært klinisk resultat

Fejlrate for interventionen, hvor fiasko er defineret som:

• Behov for invasiv ventilation, der kræver enten FiO2 mere end 0,6 eller pCO2 mere end 65 mm Hg og pH < 7,20 eller begge i mere end 2 timer efter administration af overfladeaktivt stof op til 72 timers levetid
• Intubation/krav om mekanisk ventilation inden for 48 timer efter første indgreb (samme kriterier som ovenfor)
• For InSurE: Mislykket ekstubation inden for 15 minutter efter intubation til påføring af overfladeaktivt stof
• SAE under øjeblikkelig indgreb, der fører til intubation (f.eks. svær bradykardi/genoplivning, pneumothorax)

Sekundært klinisk resultat

• Andel af spædbørn, der ikke har behov for intervention
• Andel af følgende følgesygdomme indtil udskrivelse? - Forekomst af grad 3 og 4 IVH (intraventrikulær blødning), - PVL (periventrikulær leucomalaci), - ROP (retinopati af præmaturitet), der kræver behandling, - NEC (nekrotiserende enterocolitis) stadium 2 og 3
• Samlet varighed af invasiv og ikke-invasiv ventilation (ekstubationskriterier vil følge retningslinjerne for ekstubation og fravænning), varighed af ilttilskud indtil udskrivelse
• Andel af patienter, der har behov for ilttilskud ved udskrivelse
• Andel af overfladeaktive relaterede bivirkninger såsom rørblokade, episoder med desaturation, bradykardi, lungeblødning, pneumothorax er forskellige i de to grupper
• Samlet antal nødvendige doser af overfladeaktivt stof sammenlignet i de to grupper
• Forekomst af CLD. CLD vurderes i henhold til fysiologisk CLD-definition med sværhedsgraden mild, moderat og svær
• Død

Hvordan vil resultatmålene blive målt ved opfølgning? Kliniske udfaldsdata vil blive indsamlet fra patientjournaler af forskningskoordinatoren og verificeret af den primære investigator. Gennemførlighedsdata vil blive dokumenteret af interventionsteamene og indsamlet af forskningskoordinatoren.

Hvad er kriterierne for succes for denne pilotundersøgelse? Vi sigter efter at verificere, at det vil være muligt at udføre et stort klinisk forsøg med dette studiedesign. I betragtning af, at næsten 100 % af vores patienter i øjeblikket behandles med klassisk overfladeaktivt stof, er en frekvens på >50 % af rekrutterede patienter behandlet i henhold til protokol og en rekrutterings- og samtykkerate, der indikerer, at et storskalaforsøg med en estimeret prøvestørrelse på 150 til 200 patienter inden for 2 til 3 år kan udføres vil afgøre succesen af ​​dette pilotforsøg.

Prøvestørrelse

Stikprøvestørrelsen blev primært bestemt ud fra gennemførlighedsovervejelser. For at teste gennemførligheden af ​​undersøgelsesdesignet er der i alt 40 patienter (det vil sige 20 patienter i hver arm). Generelt anslår vi, at 200 præmature spædbørn indlægges på McMaster NICU om året, og 40 % af disse ville opfylde berettigelseskriterierne til denne retssag. Vi vil således have tilstrækkelige tal til at vurdere gennemførligheden af ​​rekruttering til hovedforsøg. Hovedundersøgelse:

Stikprøvestørrelsen vil blive beregnet ud fra resultaterne af pilotundersøgelsen.

Hvad er den planlagte rekrutteringsrate? Hvordan vil rekrutteringen blive organiseret? Over hvilken periode vil rekruttering finde sted? Hvilke beviser er der for, at den planlagte rekrutteringsrate er opnåelig? Hvor det er muligt, vil rekruttering finde sted før fødsel. Forskningskoordinatoren vil screene Labor & Delivery-højrisikopatienter for berettigelse. Mødre vil derefter blive informeret om undersøgelsen og kontaktet for samtykke, hvis de giver samtykke til kontakt. En rekrutteringsrate på mere end 70 % bør være opnåelig baseret på tidligere erfaringer med kliniske studier i vores enhed med denne population. Alle spædbørn med gestationsalder < 30 uger er berettigede. Baseret på data for McMaster NICU fra Vermont Oxford Network og Canadian Neonatal Network vurderes omkring en andel på 40% af disse patienter at opfylde inklusionskriterierne for interventionen.

Hvad er den foreslåede type analyser? Rapporteringen af ​​dette pilotforsøg vil være i overensstemmelse med CONSORT Statement (www.consort-statement.org). Forsøgsdeltagerens demografi og baseline-karakteristika vil blive analyseret ved hjælp af beskrivende statistik rapporteret som gennemsnitlig standardafvigelse [SD] eller median (minimum, maksimum) for kontinuerte variable afhængigt af fordelingen, og antal (procent) for kategoriske variable. Gennemførlighedsresultaterne vil blive rapporteret i procenter. Til kliniske resultater vil vi bruge t-testen til at sammenligne grupper på kontinuerlige resultater og chi-kvadrattest for kategoriske variable. Alle test vil blive udført ved alfa = 0,05 signifikansniveau. Vi vil ikke justere det overordnede betydningsniveau for multiple tests, da testene primært vil være eksplorative. Alle analyser vil blive udført ved hjælp af SAS 9.2 (Cary. NC).

Hvad er den foreslåede hyppighed af analyser? Midlertidige analyser vil blive udført efter inklusion af de første 20 patienter, hvilket forventes omkring 6 måneder, under antagelse af en befolkning på 200/år, rekrutteringsrate på 70 % og en berettigelsesrate for at komme ind i en af ​​interventionsarme på 40 % .

Sikkerheds-DSMB: I betragtning af patientpopulationen og interventionen vil der blive etableret en DSMB. Dette vil bestå af en ekstern forsøgsleder/statistiker, en ekstern neonatolog og en ekstern erfaren klinisk forsker uden for fagområdet. SAE'er: SAE'er vil blive fanget og rapporteret til DSMB inden for 24 timer.

Alternativ behandling: Der er et betydeligt antal patienter (ca. 25 %), som ikke vil kræve indgreb og vil forblive i CPAP-behandling alene.31 Den alternative vej ville være intubation og mekanisk ventilation på grund af forskellige årsager til respirationssvigt.

Etiske overvejelser Fuld godkendelse af FHS/HHS REB vil blive opnået før påbegyndelse.