MISurf versus Verzekeren. Een vergelijking van technieken voor het aanbrengen van minimaal invasieve oppervlakteactieve stoffen bij te vroeg geboren baby's (MIsurf)

De noodzaak van een proef Wat is het probleem dat moet worden aangepakt? Respiratory Distress Syndroom (RDS) is een grote klinische uitdaging die 60% van de baby's treft die vóór 30 weken zwangerschap zijn geboren en die aanzienlijk bijdraagt ​​aan mortaliteit en morbiditeit bij zeer premature baby's, waaronder chronische longziekte en bronchopulmonale dysplasie. Gezien het feit dat de onvolgroeide longen van deze kleine baby's ontwikkelingsdeficiënt zijn in oppervlakteactieve stoffen, kan exogene toediening van oppervlakteactieve stoffen gunstig zijn om pulmonale atelectase te voorkomen. De traditionele methode bij te vroeg geboren baby's is via een endotracheale tube, vergezeld van mechanische ventilatie met behulp van positieve druk. Dit laatste maakt vatbaar voor permanent longletsel. Deze studie probeert de haalbaarheid te beoordelen van het uitvoeren van een grootschalige klinische proef om twee minimaal invasieve methoden voor toediening van surfactanten aan te vroeg geboren baby's met een zeer laag geboortegewicht te vergelijken. Aangezien een dergelijk vergelijkend onderzoek niet is gerapporteerd, is het voorgestelde onderzoek een proefonderzoek om de haalbaarheid van het onderzoeksontwerp te testen en voorlopige gegevens te verzamelen over de vergelijking van twee methoden voor toediening van oppervlakteactieve stoffen. De resultaten van deze studie zullen het ontwerp van een grotere klinische proef bepalen, inclusief de juiste vermogensberekening.

De huidige behandeling van longziekte bij premature baby's RDS draagt ​​significant bij aan mortaliteit en morbiditeit bij zeer premature baby's en is zelf een belangrijke bepalende factor voor chronische longziekte (CLD) bij premature baby's. Een van de meest voorkomende oorzaken van RDS is een tekort aan oppervlakteactieve stoffen; daarom wordt exogene oppervlakteactieve stof vaak gebruikt voor de behandeling van RDS van de te vroeg geboren baby. Endogene surfactant wordt meestal geproduceerd door alveolaire cellen type II en deze substantie vermindert en moduleert onder andere de oppervlaktespanning in de kleine gasuitwisselingseenheden van de long, de alveoli.1 Het is aangetoond dat behandeling met surfactanten effectiever is bij gebruik in de eerste levensuren dan later als reddingstherapie. De traditionele methode voor toediening van oppervlakteactieve stoffen is via een endotracheale tube waar het kind wordt geïntubeerd en mechanisch wordt beademd, waarbij de laatste vaak resulteert in een pulmonale ontstekingsreactie. Het is bekend dat deze reactie een belangrijke bijdrage levert aan de ontwikkeling van CLD, de belangrijkste pulmonale morbiditeit, zowel op korte als op lange termijn, in verband met vroeggeboorte, waardoor traditioneel de behoefte aan mechanische beademing in een zeer kwetsbare fase van longontwikkeling wordt ondersteund. . Ondanks vooruitgang in de behandeling van ademnood, ontwikkelt ongeveer 30% van de baby's geboren onder < 1000 g nog steeds CLD - gedefinieerd als een zuurstofbehoefte op 36 weken postmenstruele leeftijd. Sommige van deze baby's ontwikkelen een ernstige longziekte die gedurende maanden of jaren beademing en/of aanvullende zuurstof nodig heeft. Aanzienlijke bijdragers aan dit ongunstige resultaat op lange termijn van vroeggeboorte zijn oxidant- en ventilatie-gemedieerde verwondingen en ontstekingen, die leiden tot verstoorde alveolarisatie en septatie van de longen.

Een gevestigde therapie om RDS te voorkomen, is prenatale toediening van steroïden aan moeders met een dreigende vroeggeboorte voor het opwekken van longrijping, een behandeling die heeft geresulteerd in een significant verbeterd resultaat na vroeggeboorte. Deze behandeling resulteert in verbeterde neonatale longcompliantie met minder baby's die exogene surfactanttherapie nodig hebben.7 Het toenemende gebruik van deze interventie heeft ertoe geleid dat meer baby's niet noodzakelijkerwijs postnatale surfactant nodig hebben en dus minder behoefte hebben aan mechanische beademing, waardoor zelfs baby's met een extreem laag geboortegewicht kunnen worden behandeld met niet-invasieve drukondersteuning zoals CPAP (continue positieve luchtwegdruk) om vast te stellen functionele restcapaciteit.

In verschillende onderzoeken is aangetoond dat postnatale niet-invasieve ademhalingsondersteuning met behulp van continue positieve luchtwegdruk (CPAP) effectief is bij het verminderen van longschade, vooral wanneer deze wordt gestart tijdens de onmiddellijke postnatale aanpassingsperiode. Dit resulteert in minder dagen beademing en een trend naar een lager risico op CLD, in vergelijking met geïntubeerde en mechanisch beademde controles. Het aantal baby's dat met CPAP wordt gestart maar uiteindelijk intubatie nodig heeft voor de toediening van exogene surfactant binnen de eerste 72 uur, blijft echter hoog in de categorie extreem laag geboortegewicht. Gewoonlijk is CPAP-falen te wijten aan aanhoudende RDS die therapie met oppervlakteactieve stoffen vereist. Er zijn aanwijzingen dat het falen van CPAP-therapie, gedefinieerd als de behoefte aan intubatie binnen 72 uur na de geboorte, geassocieerd is met een nadelig resultaat bij zuigelingen tussen 25 en 28 weken zwangerschap met een hoger risico op CLD, overlijden of CLD en necrotiserende enterocolitis. In hetzelfde onderzoek liepen baby's tussen 29 en 32 weken zwangerschap bij falende CPAP een hoger risico op pneumothorax.

In de huidige klinische praktijk worden neonatologen geconfronteerd met het dilemma mechanische overdrukventilatie te vermijden, maar met de wetenschap dat behandeling met oppervlakteactieve stoffen effectiever is in eerdere fasen van RDS, en dat CPAP-falen kan leiden tot een hoger risico op een nadelig resultaat. Daarom zijn er pogingen gedaan om niet-invasieve strategieën voor het aanbrengen van oppervlakteactieve stoffen te ontwikkelen om te profiteren van de hoge werkzaamheid van deze behandeling en om de duur van mechanische ventilatie en daaropvolgende longbeschadiging te verminderen. Tot op heden zijn alle pogingen om een ​​effectieve oppervlakte-actieve stof voor verneveling te produceren niet succesvol geweest.

Recente vorderingen in de behandeling van RDS In 1999 ontwikkelde een Zweedse groep de InSurE-procedure voor toediening van oppervlakteactieve stoffen, waarbij uitsluitend intubatie wordt uitgevoerd voor de toediening van oppervlakteactieve stoffen, gevolgd door onmiddellijke extubatie naar CPAP, waardoor langdurige positieve drukventilatie wordt vermeden. Een systematische review van Cochrane in 2008 concludeerde dat deze methode, in vergelijking met latere selectieve therapie met oppervlakteactieve stoffen en voortdurende mechanische ventilatie, gepaard gaat met minder behoefte aan mechanische ventilatie, een lagere incidentie van CLD en minder luchtleksyndromen. Het is aangetoond dat InSurE effectief is, zelfs als het meerdere keren bij dezelfde patiënt wordt gebruikt. Falen van InSurE was geassocieerd met de ernst van RDS en een extreem laag geboortegewicht <750g. De CURPAP-studie vergeleek profylactische toediening van surfactant met behulp van de INSURE-techniek met vroege CPAP en vroege selectieve surfactanttherapie indien nodig. Deze studie vond geen verschil voor de uitkomst van mechanische beademing in de eerste 5 levensdagen.

Minimaal invasieve toediening van oppervlakteactieve stoffen (MISurf) via voedingssonde of IV-canule-apparaat is een recent beschreven innovatieve methode voor toediening van oppervlakteactieve stoffen zonder de noodzaak van positieve drukventilatie. Gebruikmakend van dezelfde techniek van visualisatie van het strottenhoofd door directe laryngoscopie als bij klassieke intubatie, wordt het respectieve apparaat in de luchtpijp van het kind geplaatst, wordt een oppervlakteactieve stof aangebracht en wordt het apparaat onmiddellijk verwijderd zonder mechanische ventilatie; Als de patiënt nog geen CPAP gebruikt, wordt hij onmiddellijk na de procedure op nasale CPAP geplaatst. In een grote open-label multicenter gerandomiseerde gecontroleerde studie verminderde deze methode significant de behoefte aan mechanische beademing bij te vroeg geboren baby's tussen 26 en 28 weken zwangerschap.

Wat is/zijn de belangrijkste onderzoeksvraag(en) die beantwoord moeten worden? Deze pilotstudie probeert de haalbaarheid te beoordelen van het uitvoeren van een grootschalige gerandomiseerde studie om de twee beschreven methoden voor het toedienen van surfactant, MISURF en INSURE, te vergelijken. Als deze onderzoeksopzet haalbaar blijkt, zou een grotere proef de hypothese testen dat vroege toediening van oppervlakteactieve stoffen via een voedingssonde/IV-canule-apparaat onder volledige vermijding van mechanische beademing in vergelijking met INSURE de incidentie en duur van invasieve beademing in de gehele onderzoekspopulatie zal verminderen en de incidentie van CLD verminderen bij zuigelingen met een zwangerschapsduur van 25-28 weken.

Waarom is er nu een rechtszaak nodig? Er zijn aanwijzingen dat de klassieke, invasieve manier om surfactanttherapie toe te dienen gepaard gaat met ernstige bijwerkingen. Deze methode wordt momenteel het meest gebruikt in de neonatologie, ook bij McMaster. MISurf en InSurE zijn de meest voorkomende minimaal invasieve technieken voor het aanbrengen van oppervlakteactieve stoffen die worden gebruikt in de neonatologie; InSurE wordt beschouwd als de beste praktijk voor minimaal invasieve toepassing en MISurf is een veelbelovende praktijk. Ze zijn vergeleken met CPAP-therapie of met de klassieke manier om oppervlakteactieve stoffen toe te dienen, met enig bewijs van voordeel. Er bestaat geen systematische review van gerandomiseerde onderzoeken met minimaal invasieve afgifte van oppervlakteactieve stoffen. Ons literatuuronderzoek met zoektermen van surfactanttherapie, minimaal invasieve surfactanttoepassing, InSurE, vergelijking, te vroeg geboren baby, niet-invasieve surfactanttoepassing, in verschillende combinaties, heeft geen enkele studie opgeleverd waarin deze twee methoden rechtstreeks met elkaar werden vergeleken. De combinatie van minimaal invasieve toediening van surfactanten zonder mechanische ventilatie met vroege CPAP-therapie zou de beste longbeschermingsstrategie moeten bieden. Een theoretisch tegenargument zou kunnen zijn dat het toedienen van surfactant zonder de druk van de ventilatie (MISurf), de verdeling van surfactant in het longweefsel minder efficiënt zou kunnen zijn in vergelijking met (INSurE) waar intubatie en toediening van surfactant gepaard gaan met positieve drukventilatie. Daarom zal een vergelijkende gerandomiseerde studie aanzienlijk bijdragen aan het bewijs en de kennis over de rol van deze twee minimaal invasieve strategieën voor de toediening van surfactanten en als zodanig de praktijk bij Hamilton Health Sciences en daarbuiten beïnvloeden of respectievelijk veranderen. De uitkomst van deze studie zou de grondgedachte voor een multicenter studie in heel Canada kunnen ondersteunen.

Waarom is een pilotstudie nodig? Aangezien dit de eerste studie zal zijn waarin deze twee methoden worden vergeleken, moeten aspecten van haalbaarheid worden getest. Het ontwerp van de voorgestelde pilootstudie is een gerandomiseerde, tweearmige interventieproef, met een gemaskeerde interventie. Het is van vitaal belang om te onderzoeken of de procedures van het proces en het maskeren van interventie haalbaar zijn. Wervingspercentage, uitvalpercentage vanwege het voldoen aan uitsluitingscriteria, weigeringspercentage, toestemmings- en randomisatieproces, acceptatie door clinici en personeel, moeten ook worden onderzocht. De resultaten van deze proefproef zullen de berekening van de steekproefomvang van een grotere proef informeren. Deze pilot zal ook de aanvaardbaarheid van de inclusiecriteria voor studies bevestigen.

Klinische relevantie Zoals hierboven beschreven, kan CPAP-therapie alleen tot een ongunstig resultaat leiden bij een groep patiënten die intubatie gebruiken, niet slagen voor deze behandeling en reddingstherapie met oppervlakte-actieve stoffen nodig hebben. Het uitvoeren van surfactanttherapie bij alle extreem premature baby's wordt echter niet als een goede klinische praktijk beschouwd. Wat nodig is, is in staat te zijn de patiëntengroep te identificeren die het meest waarschijnlijk baat zal hebben bij therapie met oppervlakteactieve stoffen, en vervolgens het optimale tijdstip en de methode voor het aanbrengen van oppervlakteactieve stoffen te definiëren. Dit zou moeten leiden tot een beter resultaat dankzij minder dagen beademingsbehandeling, wat zich vertaalt in een aanzienlijke kostenverlaging op korte termijn (één toepassing van een oppervlakteactieve stof kost tussen 300 en >1000 $, afhankelijk van product en land) en op lange termijn, rekening houdend met de lasten van CLD, waarbij kinderen de eerste levensjaren specialistische zorg nodig hebben.

Het voorgestelde proces

Onderzoeksopzet We stellen voor om de haalbaarheid te beoordelen van een gemaskeerde, prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde studie, met twee interventiearmen, om de toepassing van oppervlakteactieve stoffen met behulp van de InSurE-techniek te vergelijken met de MISurf-techniek. Aangezien vroege CPAP-therapie momenteel de standaardbehandeling is voor patiënten met een zwangerschapsduur van minder dan 33 weken, zullen patiënten in beide armen van de studie deze interventie krijgen.

Wat zijn de geplande proefinterventies?

1. MISurf: Minimaal invasieve intratracheale toepassing van oppervlakteactieve stoffen zonder mechanische ventilatie door middel van een voedingssonde
2. InSurE: toepassing van surfactant door InSurE-strategie (volgorde intubatie - surfactant - extubatie).

Beide interventies worden uitgevoerd door interventieteams, bestaande uit een behandelend arts, een neonatale fellow, een ademtherapeut, praktijkondersteuner en verpleegkundigen. De fysische visualisatie en toepassing van surfactant zal worden uitgevoerd door de behandelende arts of de neonatale fellow, die deel uitmaakt van het interventieteam. Voor de MISurf-interventie werd besloten om uitsluitend de minimaal invasieve methode via de voedingssonde te gebruiken vanwege bezorgdheid over de mogelijkheid van luchtwegletsel met het iv-canule-apparaat.

Surfactant Twee van varkens afgeleide surfactantproducten zijn gebruikt in de gepubliceerde onderzoeken voor minimaal invasieve surfactanttoepassing, Curosurf© en Survanta©. Om veiligheidsredenen zullen we deze producten ook in onze pilotstudie gebruiken, maar alleen de laatste is momenteel beschikbaar in Canada. Daarom gebruiken we Survanta© 100 mg/kg LG, overeenkomend met 4 ml/kg LG per dosis.

Medicatie Gezien de niet-invasieve aard van de ingreep, wordt bij studie-interventies geen medicatie (verdovingsmiddelen, analgosedatie) toegediend.

Wat zijn de voorgestelde praktische regelingen voor het toewijzen van deelnemers aan proefgroepen? Deze pilot-proef zal deelnemers toewijzen aan groepen met behulp van eenvoudige randomisatie met verzegelde niet-transparante enveloppen. Elke in aanmerking komende patiënt voor wie toestemming van de ouders is verkregen, wordt na de geboorte gerandomiseerd.

Wat zijn de voorgestelde methoden voor bescherming tegen bronnen van vooringenomenheid?

Details van de maskeringsprocedure Interventieteams zullen worden opgericht en zullen bestaan ​​uit gezondheidswerkers (zoals hierboven) die in de eerste 3 levensdagen geen deel uitmaken van het zorgteam van de baby. De ingreep zelf vindt plaats in een andere kamer (infant stabilization room (ISR)) of achter een kamerscherm.

Blindering van gezondheidswerkers in de zorgcirkel Patiënten die in aanmerking komen, worden gerandomiseerd bij de geboorte of zo snel mogelijk daarna, zodra de ouders toestemming hebben verkregen. Professionals in de zorgkring van het kind en degenen die de uitkomst beoordelen, zullen blind zijn voor hun onderzoeksgroep.

Wat zijn de geplande opname-/uitsluitingscriteria? In aanmerking komen alle te vroeg geboren baby's geboren met een zwangerschapsduur van ≤ 30 weken volgens de McMaster-inclusiecriteria

• CPAP van 5-6 cm H2O en FiO2≥ 0,35 of CPAP van 7-8 cm H2O en FiO2≥ 0,30
• Minder dan 36 uur oud
• Verergering van klinische symptomen van RDS zoals intrekkingen (klinisch oordeel van de verantwoordelijke arts) Uitsluitingscriteria
• Vorige Intubatie of dringende behoefte aan invasieve mechanische beademing vanwege b.v. apneu, ernstige bradycardie of andere verslechtering die niet aan RDS wordt toegeschreven, b.v. schok
• Aangeboren afwijking of aandoeningen die de ademhaling nadelig kunnen beïnvloeden
• Pneumothorax voor interventie
• Geen ouderlijke toestemming

Wat is de voorgestelde duur van de behandelingsperiode? Baby's komen in aanmerking voor deelname aan de studie voor interventie binnen 36 uur van hun leven. De ingreep zelf duurt 5 tot 15 minuten. Een tweede (één herhaling) niet-invasieve ingreep is toegestaan ​​indien een tweede dosis surfactant nodig is.

Wat is de voorgestelde frequentie en duur van de follow-up? Het resultaat wordt beoordeeld binnen de eerste 3 dagen van het leven, binnen 48 uur na de interventie en tot ontslag.

Wat zijn de voorgestelde primaire en secundaire uitkomstmaten?

Primair haalbaarheidsresultaat

• Aandeel geïncludeerde baby's dat volgens het protocol werd behandeld

Secundair haalbaarheidsresultaat

• Aanwervingspercentage
• Toestemmingspercentage
• Percentage interventieprocedures waarbij maskering niet succesvol is geweest
• Percentage interventies, wanneer het interventieteam niet op tijd is gearriveerd, wat leidt tot een noodinterventie
• Slagingspercentage bij prenatale benadering voor toestemming

Primaire klinische uitkomst

Faalpercentage van de interventie, waarbij falen wordt gedefinieerd als:

• Behoefte aan invasieve beademing, waarvoor FiO2 meer dan 0,6 of pCO2 meer dan 65 mm Hg en pH < 7,20 of beide nodig is gedurende meer dan 2 uur na toediening van surfactanten tot 72 uur van het leven
• Intubatie/vereiste voor mechanische beademing binnen 48 uur na eerste interventie (dezelfde criteria als hierboven)
• Voor InSurE: Mislukte extubatie binnen 15 min na intubatie voor toepassing van surfactant
• SAE tijdens onmiddellijke interventie leidend tot intubatie (bijv. ernstige bradycardie/reanimatie, pneumothorax)

Secundair klinisch resultaat

• Percentage baby's dat de interventie niet nodig heeft
• Aandeel van de volgende comorbiditeiten tot ontslag? - Incidentie van graad 3 en 4 IVH (intraventriculaire bloeding), - PVL (periventriculaire leukomalacie), - ROP (prematuriteitsretinopathie) waarvoor behandeling nodig is, - NEC (necrotiserende enterocolitis) stadium 2 en 3
• Totale duur van invasieve en niet-invasieve beademing (extubatiecriteria volgen de richtlijnen voor extubatie en ontwenning), duur van zuurstofsuppletie tot ontslag
• Percentage patiënten dat zuurstofsuppletie nodig heeft bij ontslag
• Percentage oppervlakteactieve stofgerelateerde bijwerkingen zoals buisblokkade, episodes van desaturatie, bradycardie, longbloeding, pneumothorax verschillen in de twee groepen
• Totaal aantal vereiste doses oppervlakteactieve stoffen vergeleken in de twee groepen
• Incidentie van CLD. CLD wordt beoordeeld volgens de fysiologische CLD-definitie met de ernstscore van licht, matig en ernstig
• Dood

Hoe worden de uitkomstmaten gemeten bij de follow-up? Klinische uitkomstgegevens worden door de onderzoekscoördinator verzameld uit de medische dossiers van patiënten en geverifieerd door de hoofdonderzoeker. Gegevens over de haalbaarheid worden gedocumenteerd door de interventieteams en verzameld door de onderzoekscoördinator.

Wat zijn de succescriteria van deze pilotstudie? We streven ernaar om te verifiëren dat het mogelijk zal zijn om een ​​grootschalig klinisch onderzoek uit te voeren met deze onderzoeksopzet. Gezien het feit dat momenteel bijna 100% van onze patiënten wordt behandeld met klassieke surfactanttoepassing, een percentage van >50% van de gerekruteerde patiënten die volgens het protocol worden behandeld en een rekruterings- en toestemmingspercentage dat aangeeft dat een grootschalige studie met een geschatte steekproefomvang van 150 tot 200 patiënten die binnen 2 tot 3 jaar kunnen worden uitgevoerd, zullen het succes van deze pilootstudie bepalen.

Steekproefgrootte

De steekproefomvang werd voornamelijk bepaald op basis van haalbaarheidsoverwegingen. Om de haalbaarheid van het onderzoeksontwerp te testen, werden in totaal 40 patiënten genomen (dat wil zeggen 20 patiënten in elke arm). Over het algemeen schatten we dat 200 te vroeg geboren baby's per jaar worden opgenomen in de McMaster NICU en dat 40% van hen zou voldoen aan de geschiktheidscriteria voor deze proef. We zullen dus voldoende aantallen hebben om de haalbaarheid van rekrutering voor het hoofdonderzoek te beoordelen. Hoofdstudie:

De steekproefomvang wordt berekend op basis van de resultaten van de pilotstudie.

Wat is het geplande wervingspercentage? Hoe zal de werving worden georganiseerd? Over welke periode vindt de werving plaats? Welk bewijs is er dat het geplande wervingspercentage haalbaar is? Werving vindt waar mogelijk prenataal plaats. De onderzoekscoördinator zal de Labour & Delivery hoogrisicopatiënten screenen op geschiktheid. Moeders worden dan op de hoogte gebracht van het onderzoek en om toestemming gevraagd, als ze toestemming geven voor contact. Een wervingspercentage van meer dan 70% zou haalbaar moeten zijn op basis van eerdere ervaring met klinische studies in onze eenheid met deze populatie. Alle baby's met een zwangerschapsduur < 30 weken komen in aanmerking. Op basis van de gegevens voor McMaster NICU van Vermont Oxford Network en Canadian Neonatal Network wordt geschat dat ongeveer 40% van deze patiënten voldoet aan de inclusiecriteria voor de interventie.

Wat is het voorgestelde type analyses? De rapportage van deze pilotproef zal in overeenstemming zijn met de CONSORT-verklaring (www.consort-statement.org). De demografische gegevens en basiskenmerken van de deelnemer aan het onderzoek zullen worden geanalyseerd met behulp van beschrijvende statistieken die worden gerapporteerd als gemiddelde standaarddeviatie [SD] of mediaan (minimum, maximum) voor continue variabelen, afhankelijk van de verdeling, en aantal (percentage) voor categorische variabelen. De haalbaarheidsresultaten worden gerapporteerd als percentages. Voor klinische uitkomsten gebruiken we de t-toets voor het vergelijken van groepen op continue uitkomsten en de chikwadraattoets voor categorische variabelen. Alle tests worden uitgevoerd op significantieniveau alfa = 0,05. We zullen het algehele significantieniveau voor meervoudige tests niet aanpassen, aangezien de tests voornamelijk verkennend zijn. Alle analyses worden uitgevoerd met behulp van SAS 9.2 (Cary. NC).

Wat is de voorgestelde analysefrequentie? Tussentijdse analyse zal worden uitgevoerd na opname van de eerste 20 patiënten, wat wordt verwacht na ongeveer 6 maanden, uitgaande van een populatie van 200/jaar, rekruteringspercentage van 70% en een geschiktheidspercentage voor deelname aan een van de interventiearmen van 40% .

Veiligheid DSMB: Gezien de patiëntenpopulatie en de interventie wordt een DSMB opgesteld. Deze zal bestaan ​​uit een externe trialist/statisticus, een externe neonatoloog en een externe ervaren klinisch onderzoeker buiten het vakgebied. SAE's: SAE's worden binnen 24 uur vastgelegd en gerapporteerd aan DSMB.

Alternatieve behandeling: Er is een aanzienlijk aantal patiënten (ongeveer 25%) die geen interventie nodig hebben en alleen CPAP-behandeling zullen ondergaan.31 De alternatieve route zou intubatie en mechanische beademing zijn vanwege verschillende oorzaken van respiratoire insufficiëntie.

Ethische overwegingen Volledige goedkeuring van de FHS/HHS REB zal voorafgaand aan de start worden verkregen.