健康なボランティアにおけるマラビロックの薬物動態に対する直接作用型抗ウイルス剤ボセプレビルの効果

ヒト免疫不全ウイルス (HIV) と C 型肝炎ウイルス (HCV) の同時感染は、ウイルス感染のモードが共有されているために頻繁に発生します。 HIV 感染患者の 20% 近くが HCV にも感染しており、HIV 集団における HCV の有病率は感染経路によって異なります。 強力な併用抗レトロ ウイルス療法 (cART) が導入されて以来、HIV 感染者の死亡率と罹患率が低下しているにもかかわらず、HCV 関連の末期肝疾患 (ESLD) は現在、これらの患者の主要な死因となっています。

持続的なウイルス学的反応 (SVR) に関する HCV 治療の転帰は、通常、同時感染患者で悪化し、ペグ化インターフェロン-アルファ (PEG IFN-アルファ) / リバビリン治療は、単一感染患者の 40 ～ 50% と 30% でのみ成功します。共感染患者の%。 HIV に重複感染している患者では、現在のガイドラインでは、HCV 治療を最適化するために 48 週間の固定コースの PEG IFN-α / リバビリンを推奨しています。

HCV に対する 2 つの直接作用型抗ウイルス薬 (DAA) であるボセプレビルとテラプレビルが最近導入されたことで、遺伝子型 1 の慢性 HCV 感染症の治療の標準治療が変更され、AASLD 診療ガイドラインではボセプレビルまたはテラプレビルの併用が推奨されています。 HCV 単感染治療経験のない患者と経験豊富な患者の両方で PEG IFN-α/リバビリンを使用。 HCV-HIV 重複感染患者を対象とした研究はまだ発表されていません。

ボセプレビルは、新規の HCV NS3 セリンプロテアーゼ阻害剤 (PI) です。 未治療患者と経験豊富な患者の臨床研究では、この薬剤を標準治療 (PEG IFN-α/リバビリン) と組み合わせて使用​​すると、臨床研究で 70% を超える SVR 率に達し、はるかに高い SVR 率が達成されました。

ボセプレビルは、800 mg (200 mg カプセル 4 個) を 1 日 3 回 (7 ～ 9 時間おきに) 食事と一緒に服用する必要があります。 ボセプレビルは、健康なボランティアを対象とした単回および複数回投与の薬物動態研究によると、通常、忍容性が高く、プラセボと同様の副作用があります。 ボセプレビルに関連する重大な副作用は、ボセプレビルが PEG-IFN α/リバビリンと併用投与された場合に見られます。 これらには、貧血、好中球減少症、血小板減少症が含まれます。

HCV 治療歴のない HCV/HIV 重複感染患者におけるボセプレビル/PEG IFN-α/リバビリンの使用に関するランダム化二重盲検プラセボ対照試験の中間解析では、患者の 70.5% がボセプレビル/PEG IFN-α/ PEG IFN-α/リバビリンの患者の 34.4% と比較して、リバビリンは 24 週で HCV RNA を検出できませんでした。

ボセプレビルの代謝は、主にアルドケト還元酵素と CYP3A4 および CYP3A5 によって媒介されます。 ボセプレビルは、p-糖タンパク質 (P-gp) の基質でもあります。 ボセプレビルは、それ自体が CYP3A4/3A5 の強力な阻害剤であることが知られており、この経路によって代謝される薬物は、この製品と一緒に投与すると曝露が増加する可能性があります。 インビトロデータは、ボセプレビルが CYP3A4/5 を誘導しないことを示しています。 しかし驚くべきことに、FDA による最近の警告 (FDA Medwatch、2012 年 2 月 9 日) と Merck & Co, Inc. (米国) からの Dear Health Care Professional Letter は、ボセプレビルが HIV リトナビルでブーストされたプロテアーゼ阻害剤の曝露を減少させることを明らかにしました。 CYP3A4基質です。 この未発表のデータは、in vivo でのボセプレビルが CYP3A4 インデューサーとして作用している可能性があることを示唆しています。 矛盾する in vitro および in vivo 薬物相互作用研究結果は珍しくありません。 これらの相互作用の臨床的影響は現時点では不明です。 これは、ボセプレビルが HIV/HCV 同時感染患者で cART と組み合わせて使用​​される場合、薬物間相互作用の可能性に影響を与えます。

HIV/HCV の同時感染患者に使用することが有望と思われる抗レトロウイルス薬の中には、マラビロックがあります。 最近の会議の抄録は、抗HCV療法を受けていないHIV/HCV同時感染患者の抗レトロウイルスレジメンにマラビロクを追加すると、肝線維症が減少することを示唆しています。 マラビロックは、通常、食事の有無にかかわらず 1 日 2 回 300 mg として投与されますが、患者の併用薬によって用量が変わる場合があります。 マラビロックは、主要な CYP450 酵素 (CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、および CYP3A4) のいずれも阻害せず、他の分子の血漿濃度に影響を与えません。 マラビロクの主要な代謝経路は酸化と N-脱アルキル化であり、in vitro 研究では、マラビロクが主に CYP3A4 によって代謝されることが示されました。 既知の CYP3A4 阻害剤とマラビロックを併用するには、マラビロックの投与量を 1 日 2 回 150 mg に減らす必要がありますが、CYP3A4 誘導剤と一緒に使用する場合は、マラビロックを 600 mg を 1 日 2 回使用する必要があります。

マラビロックは、さまざまな臨床試験で忍容性が高く、脱落率はプラセボと同様に 4 ～ 6% でした。 最も一般的な副作用は、上気道感染症 (22,8 %)、咳 (13,8 %)、発熱 (12,9 %)、発疹 (10,8 %)、筋肉関連の症状 (9,9 %) です。 ）、めまいと体位めまい（8.7％）、腹痛（8.2％）、不眠症（7.7％）、便秘（5.9％）（19）。 マラビロックは、心筋梗塞、起立性低血圧、失神の症例が報告されているため、心血管イベントのリスクが高い患者には注意して使用する必要があります。 体位性低血圧は用量依存性であり、表示された用量では起こりそうにありません。 ただし、マラビロクの適切な用量調整なしで薬物間相互作用が発生した場合、起立性低血圧が懸念される可能性があります。 強力な CYP3A4 阻害剤の存在下で、健康なボランティアを対象とした定常状態の薬物間相互作用研究におけるマラビロック 150 mg BID の使用は、十分に許容されています。

マラビロックとボセプレビルの併用に関する研究は実施されていません。 これらの分子、つまり CYP3A4 が取る同様の代謝経路を考えると、これらの分子が相互作用する可能性があります。 ボセプレビルがマラビロクの全身曝露を増加させるか減少させるかは不明です。 ただし、潜在的な毒性と研究の中止を制限するために、マラビロック 150 mg を 1 日 2 回使用して研究を行うことを選択しました。 この研究では、健康なボランティアのマラビロックの薬物動態に対するボセプレビルの効果を評価します。 マラビロックは CYP 450 アイソザイムを阻害も誘導もしないため、マラビロックがボセプレビルの薬物動態に影響を与えるとは考えられません。 このため、ボセプレビル濃度を測定しないことを選択しました。

これは、健康な白人男性を対象とした第 1 相、単一センター、非盲検、クロスオーバー単一配列薬物間相互作用研究です。 研究集団は、患者間の薬物動態変動を制限するために白人男性に限定されています。 11人の健康なボランティアが含まれます。 彼らは、1日目から19日目まで12時間ごとにマラビロック150 mgを受け取ります. 5日目に、ボセプレビルの非存在下でマラビロックを測定するために、12時間の集中的な薬物動態サンプリングが行われます。 ボセプレビル 800 mg を 8 時間ごとに食事とともに 6 日目に開始し、19 日目まで続けます。 19日目に、ボセプレビルの存在下でマラビロック濃度を測定するために、12時間の集中的な薬物動態サンプリングが繰り返されます。 マラビロック濃度は 5 日目までに定常状態になります。さらに、ボセプレビルの 14 日間は、阻害と誘導を研究するのに十分です。 電話によるフォローアップは 26 日目に行われます。 したがって、被験者の合計研究期間は 26 日間です。

この研究の主な目的は、健康なボランティアにおけるマラビロックの薬物動態に対するボセプレビルの効果を評価することです。 二次的な目的は、ボセプレビルと同時に投与する場合に適切なマラビロックの用量を決定することです。