Effektene av det direktevirkende antivirale midlet Boceprevir på farmakokinetikken til Maraviroc hos friske frivillige

Samtidig infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) og hepatitt C-virus (HCV) er hyppig på grunn av delte former for virusoverføring. Nær 20 % av HIV-infiserte pasienter er også infisert med HCV, prevalensen av HCV i HIV-populasjonen varierer i henhold til smitteveien. Til tross for nedgangen i dødelighet og sykelighet hos HIV-infiserte individer siden introduksjonen av potent antiretroviral kombinasjonsterapi (cART), representerer HCV-relatert leversykdom i sluttstadiet (ESLD) nå en ledende dødsårsak hos disse pasientene.

HCV-behandlingsresultater når det gjelder vedvarende virologisk respons (SVR) er vanligvis dårligere hos samtidig-infiserte pasienter, pegylert interferon-alfa (PEG IFN-alfa) / ribavirin-behandling fører til suksess hos bare 40 til 50 % av mono-infiserte pasienter og 30 % av co-infiserte pasienter. Hos pasienter som samtidig er infisert med HIV, anbefaler nåværende retningslinjer en fast kur med PEG IFN-alfa/ribavirin i 48 uker for å optimalisere HCV-behandlingen.

Den nylige introduksjonen av boceprevir og telaprevir, to direktevirkende antivirale midler (DAA) mot HCV, endret standarden for omsorg for behandling av kronisk HCV-infeksjon med genotype 1, hvorved nå AASLD-retningslinjene anbefaler bruk av boceprevir eller telaprevir i kombinasjon med PEG IFN-alfa/ribavirin hos både HCV mono-infiserte behandlingsnaive og erfarne pasienter. Det er ennå ikke publisert noen studier på HCV-HIV co-infiserte pasienter.

Boceprevir er en ny HCV NS3 serinproteasehemmer (PI). I kliniske studier av behandlingsnaive og erfarne pasienter oppnådde dette middelet, i kombinasjon med standardbehandling (PEG IFN-alfa/ribavirin), mye høyere SVR-frekvenser, og nådde høyere enn 70 % i kliniske studier.

Boceprevir må tas 800 mg (fire 200 mg kapsler) tre ganger daglig (hver 7.-9. time) med mat. Boceprevir tolereres vanligvis godt i henhold til enkelt- og flerdose farmakokinetikkstudier hos friske frivillige med bivirkninger som ligner på placebo. De alvorlige bivirkningene knyttet til boceprevir sees når boceprevir gis samtidig med PEG-IFN alfa/ribavirin. Disse inkluderer anemi, nøytropeni og trombocytopeni.

En interimsanalyse av en randomisert dobbeltblind placebokontrollert studie av bruken av boceprevir/PEG IFN-alfa/ribavirin hos HCV-behandlingsnaive HCV/HIV samtidig-infiserte pasienter viste at 70,5 % av pasientene på boceprevir/PEG IFN-alfa/ ribavirin hadde et upåviselig HCV-RNA ved 24 uker sammenlignet med 34,4 % av pasientene på PEG IFN-alfa/ribavirin.

Boceprevirs metabolisme medieres hovedsakelig av aldo-keto-reduktaser og av CYP3A4 og CYP3A5. Boceprevir er også et substrat for p-glykoprotein (P-gp). Boceprevir er i seg selv kjent for å være en sterk hemmer av CYP3A4/3A5, og legemidler som metaboliseres via denne veien kan ha økt eksponering når de administreres med dette produktet. In vitro-data har vist at boceprevir ikke induserer CYP3A4/5. Overraskende nok har imidlertid en nylig advarsel fra FDA (FDA Medwatch, 9. februar 2012) og et Dear Health Care Professional Letter fra Merck & Co, Inc. (USA) avslørt at boceprevir reduserer eksponeringen av HIV-ritonavir-forsterkede proteasehemmere som er CYP3A4-substrater. Disse upubliserte dataene antyder at boceprevir in vivo kan virke som en CYP3A4-induktor. Motstridende in vitro og in vivo interaksjonsstudieresultater er ikke uvanlige. Den kliniske effekten av disse interaksjonene er foreløpig uklar. Dette har implikasjoner for mulige legemiddelinteraksjoner dersom boceprevir brukes i kombinasjon med cART hos HIV/HCV-infiserte pasienter.

Blant de antiretrovirale legemidlene som virker lovende å bli brukt hos HIV/HCV-infiserte pasienter er maraviroc. Et nylig konferanseabstrakt antyder at tilsetning av maraviroc til et antiretroviralt regime hos HIV/HCV-infiserte pasienter som er naive for anti-HCV-terapi, reduserer leverfibrose. Maraviroc gis vanligvis som 300 mg to ganger daglig med eller uten mat, men dosen kan endres avhengig av pasientens samtidige medisiner. Maraviroc hemmer ikke noen av de viktigste CYP450-enzymene (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4) og viser ingen effekter på plasmakonsentrasjoner av andre molekyler. Maravirocs viktigste metabolske ruter er oksidasjon og N-dealkylering, og in vitro-studier viste at maraviroc primært metaboliseres av CYP3A4. Samtidig bruk av maraviroc med kjente CYP3A4-hemmere krever at maraviroc-dosen reduseres til 150 mg to ganger daglig, mens bruk med CYP3A4-induktorer krever at maraviroc brukes 600 mg to ganger daglig.

Maraviroc ble godt tolerert i de ulike kliniske studiene med en frafallsrate på 4 til 6 % tilsvarende placebo. De vanligste bivirkningene er øvre luftveisinfeksjoner (22,8 %), hoste (13,8 %), feber (12,9 %), utslett (10,8 %), muskelrelaterte symptomer (9,9 % ), svimmelhet og postural svimmelhet (8,7 %), magesmerter (8,2 %), søvnløshet (7,7 %) og obstipasjon (5,9 %) (19). Maraviroc bør brukes med forsiktighet hos pasienter med økt risiko for kardiovaskulære hendelser da tilfeller av hjerteinfarkt, postural hypotensjon og synkope er rapportert. Postural hypotensjon er doserelatert og vil neppe oppstå ved merkede doser. Postural hypotensjon kan imidlertid være bekymringsfullt hvis legemiddelinteraksjoner oppstår uten riktige dosejusteringer av maraviroc. Bruken av maraviroc 150 mg 2D i steady-state legemiddel-interaksjonsstudier hos friske frivillige i nærvær av potente CYP3A4-hemmere har blitt godt tolerert.

Ingen studier vedrørende bruk av maraviroc med boceprevir er utført. Gitt de lignende metabolske rutene tatt av disse molekylene, det vil si CYP3A4, er det sannsynlig at disse molekylene vil interagere. Det er ukjent om boceprevir vil øke eller redusere maraviroc systemisk eksponering. For å begrense potensiell toksisitet og studieseponeringer har vi imidlertid valgt å gjøre studien med maraviroc 150 mg to ganger daglig. Studien vil evaluere effekten av boceprevir på farmakokinetikken til maraviroc hos friske frivillige. Siden maraviroc ikke hemmer eller induserer CYP 450 isoenzymer, forventes ikke maraviroc å påvirke boceprevirs farmakokinetikk. Av denne grunn har vi valgt å ikke måle boceprevirkonsentrasjoner.

Dette er en fase 1, enkeltsenter, åpen, crossover-enkeltsekvens medikament-legemiddelinteraksjonsstudie hos friske kaukasiske menn. Studiepopulasjonen er begrenset til kaukasiske menn for å begrense interpasientens farmakokinetiske variasjoner. Elleve friske frivillige vil bli inkludert. De vil motta maraviroc 150 mg hver 12. time fra dag 1 til og med 19. På dag 5 vil det bli tatt 12 timers intensiv farmakokinetisk prøvetaking for å måle maravirok i fravær av boceprevir. Boceprevir 800 mg hver 8. time med mat startes på dag 6 og fortsettes til og med dag 19. På dag 19 vil 12 timers intensiv farmakokinetisk prøvetaking bli gjentatt for å måle maravirokkonsentrasjoner i nærvær av boceprevir. Maravirockonsentrasjonen vil være ved steady-state på dag 5. Videre vil 14 dager med boceprevir være tilstrekkelig for å studere hemming og induksjon. Det vil bli gjort telefonoppfølging dag 26. Dermed er den totale studievarigheten for fag 26 dager.

Hovedmålet med studien er å evaluere effekten av boceprevir på farmakokinetikken til maraviroc hos friske frivillige. Det sekundære målet er å bestemme passende maravirokdose som skal tas når det gis samtidig med boceprevir.