De effecten van het direct werkende antivirale middel Boceprevir op de farmacokinetiek van Maraviroc bij gezonde vrijwilligers

Co-infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en hepatitis C-virus (HCV) komt vaak voor vanwege gedeelde manieren van virale overdracht. Bijna 20% van de HIV-geïnfecteerde patiënten is ook geïnfecteerd met HCV, waarbij de prevalentie van HCV in de HIV-populatie varieert afhankelijk van de transmissieroute. Ondanks de afname van mortaliteit en morbiditeit bij HIV-geïnfecteerde personen sinds de introductie van krachtige antiretrovirale combinatietherapie (cART), vertegenwoordigt HCV-gerelateerde terminale leverziekte (ESLD) nu een belangrijke doodsoorzaak bij deze patiënten.

HCV-behandelingsresultaten in termen van aanhoudende virologische respons (SVR) zijn meestal slechter bij gelijktijdig geïnfecteerde patiënten, behandeling met gepegyleerd interferon-alfa (PEG IFN-alfa)/ribavirine leidt tot succes bij slechts 40 tot 50% van de mono-geïnfecteerde patiënten en 30 % mede-geïnfecteerde patiënten. De huidige richtlijnen bevelen een vaste kuur met PEG IFN-alfa/ribavirine gedurende 48 weken aan voor patiënten met een co-infectie met HIV om de HCV-behandeling te optimaliseren.

De recente introductie van boceprevir en telaprevir, twee direct werkende antivirale middelen (DAA's) tegen HCV, veranderde de zorgstandaard voor de behandeling van chronische HCV-infectie met genotype 1, waardoor de AASLD-praktijkrichtlijnen nu het gebruik van boceprevir of telaprevir in combinatie aanbevelen met PEG IFN-alfa/ribavirine bij zowel HCV mono-geïnfecteerde, niet eerder behandelde als ervaren patiënten. Er zijn nog geen studies gepubliceerd bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV en HIV.

Boceprevir is een nieuwe HCV NS3-serineproteaseremmer (PI). In klinische onderzoeken bij nog niet eerder behandelde en ervaren patiënten behaalde dit middel, in combinatie met standaardzorg (PEG IFN-alfa/ribavirine), veel hogere SVR-percentages, met percentages van meer dan 70% in klinische onderzoeken.

Boceprevir moet 800 mg (vier capsules van 200 mg) driemaal daags (elke 7-9 uur) met voedsel worden ingenomen. Boceprevir wordt doorgaans goed verdragen volgens farmacokinetische onderzoeken met enkelvoudige en meervoudige doses bij gezonde vrijwilligers met bijwerkingen die vergelijkbaar zijn met die van placebo. De ernstige bijwerkingen gerelateerd aan boceprevir worden gezien wanneer boceprevir gelijktijdig wordt toegediend met PEG-IFN alfa/ribavirine. Deze omvatten anemie, neutropenie en trombocytopenie.

Een tussentijdse analyse van een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek naar het gebruik van boceprevir/PEG IFN-alfa/ribavirine bij HCV-behandelingsnaïeve patiënten met gelijktijdige infectie met HCV/HIV toonde aan dat 70,5 % van de patiënten op boceprevir/PEG IFN-alfa/ ribavirine had na 24 weken een ondetecteerbaar HCV-RNA in vergelijking met 34,4% van de patiënten op PEG IFN-alfa/ribavirine.

Het metabolisme van boceprevir wordt voornamelijk gemedieerd door aldo-keto-reductasen en door CYP3A4 en CYP3A5. Boceprevir is ook een substraat van p-glycoproteïne (P-gp). Boceprevir staat op zichzelf bekend als een sterke remmer van CYP3A4/3A5 en geneesmiddelen die via deze route worden gemetaboliseerd, kunnen een verhoogde blootstelling hebben wanneer ze samen met dit product worden toegediend. In-vitrogegevens hebben aangetoond dat boceprevir CYP3A4/5 niet induceert. Verrassend genoeg hebben echter een recente waarschuwing van de FDA (FDA Medwatch, 9 februari 2012) en een Dear Health Care Professional Letter van Merck & Co, Inc. (VS) onthuld dat boceprevir de blootstelling aan hiv-ritonavir-versterkte proteaseremmers vermindert. zijn CYP3A4-substraten. Deze niet-gepubliceerde gegevens suggereren dat boceprevir in vivo mogelijk werkt als een CYP3A4-inductor. Tegenstrijdige resultaten van in vitro en in vivo geneesmiddeleninteractiestudies zijn niet ongewoon. De klinische impact van deze interacties is momenteel onduidelijk. Dit heeft implicaties voor mogelijke geneesmiddeleninteracties als boceprevir wordt gebruikt in combinatie met cART bij patiënten met een hiv/HCV-co-infectie.

Een van de antiretrovirale geneesmiddelen die veelbelovend lijken om te worden gebruikt bij patiënten die gelijktijdig met HIV/HCV zijn geïnfecteerd, is maraviroc. Een recente samenvatting van de conferentie suggereert dat het toevoegen van maraviroc aan een antiretroviraal regime bij met hiv/HCV gecoïnfecteerde patiënten die nog niet eerder anti-HCV-therapie hebben gehad, leverfibrose vermindert. Maraviroc wordt gewoonlijk gegeven als tweemaal daags 300 mg met of zonder voedsel, maar de dosis kan veranderen afhankelijk van de gelijktijdige medicatie van de patiënt. Maraviroc remt geen van de belangrijkste CYP450-enzymen (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4) en vertoont geen effecten op de plasmaconcentraties van andere moleculen. De belangrijkste metabole routes van Maraviroc zijn oxidatie en N-dealkylering en in vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat maraviroc voornamelijk wordt gemetaboliseerd door CYP3A4. Bij gelijktijdig gebruik van maraviroc met bekende CYP3A4-remmers moet de dosering van maraviroc worden verlaagd tot tweemaal daags 150 mg, terwijl bij gebruik met CYP3A4-inductoren tweemaal daags 600 mg van maraviroc nodig is.

Maraviroc werd goed verdragen in de verschillende klinische onderzoeken met een uitvalpercentage van 4 tot 6 % vergelijkbaar met placebo. De meest voorkomende bijwerkingen zijn infecties van de bovenste luchtwegen (22,8%), hoesten (13,8%), koorts (12,9%), huiduitslag (10,8%), spiergerelateerde symptomen (9,9% ), duizeligheid en posturale duizeligheid (8,7%), buikpijn (8,2%), slapeloosheid (7,7%) en constipatie (5,9%) (19). Maraviroc moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op cardiovasculaire voorvallen, aangezien gevallen van myocardinfarct, orthostatische hypotensie en syncope zijn gemeld. Posturale hypotensie is dosisgerelateerd en het is onwaarschijnlijk dat dit optreedt bij gelabelde doses. Posturale hypotensie kan echter een punt van zorg zijn als geneesmiddelinteracties optreden zonder de juiste dosisaanpassingen van maraviroc. Het gebruik van maraviroc 150 mg BID in steady-state geneesmiddeleninteractiestudies bij gezonde vrijwilligers in aanwezigheid van krachtige CYP3A4-remmers werd goed verdragen.

Er is geen onderzoek uitgevoerd naar het gebruik van maraviroc met boceprevir. Gezien de vergelijkbare metabole routes die deze moleculen volgen, dat wil zeggen CYP3A4, is het waarschijnlijk dat deze moleculen een interactie aangaan. Het is niet bekend of boceprevir de systemische blootstelling aan maraviroc zal verhogen of verlagen. Om mogelijke toxiciteit en stopzetting van de studie te beperken, hebben we er echter voor gekozen om de studie uit te voeren met tweemaal daags 150 mg maraviroc. De studie zal de effecten van boceprevir op de farmacokinetiek van maraviroc bij gezonde vrijwilligers evalueren. Aangezien maraviroc de CYP 450-iso-enzymen niet remt of induceert, wordt niet verwacht dat maraviroc de farmacokinetiek van boceprevir beïnvloedt. Om deze reden hebben we ervoor gekozen om geen concentraties van boceprevir te meten.

Dit is een fase 1, single-center, open-label, cross-over single-sequence drug-drug interaction study bij gezonde blanke mannen. De onderzoekspopulatie is beperkt tot blanke mannen om de farmacokinetische variabiliteit tussen patiënten te beperken. Elf gezonde vrijwilligers zullen worden opgenomen. Ze krijgen van dag 1 tot en met dag 19 elke 12 uur maraviroc 150 mg. Op dag 5 wordt gedurende 12 uur een intensieve farmacokinetische bemonstering uitgevoerd om maraviroc te meten in afwezigheid van boceprevir. Boceprevir 800 mg om de 8 uur met voedsel wordt gestart op dag 6 en voortgezet tot en met dag 19. Op dag 19 wordt een 12 uur durende intensieve farmacokinetische bemonstering herhaald om de maravirocconcentraties te meten in aanwezigheid van boceprevir. De maraviroc-concentratie zal op dag 5 stabiel zijn. Bovendien zal 14 dagen boceprevir voldoende zijn om remming en inductie te onderzoeken. Op dag 26 vindt er een telefonische follow-up plaats. De totale studieduur voor proefpersonen is dus 26 dagen.

Het primaire doel van de studie is het evalueren van de effecten van boceprevir op de farmacokinetiek van maraviroc bij gezonde vrijwilligers. Het secundaire doel is het bepalen van de juiste dosis maraviroc die moet worden ingenomen bij gelijktijdige toediening met boceprevir.