Влияние противовирусного препарата прямого действия боцепревир на фармакокинетику маравирока у здоровых добровольцев

Коинфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и вирусом гепатита С (ВГС) встречается часто из-за общих путей передачи вируса. Около 20% ВИЧ-инфицированных пациентов также инфицированы ВГС, при этом распространенность ВГС среди ВИЧ-инфицированных варьирует в зависимости от пути передачи. Несмотря на снижение смертности и заболеваемости среди ВИЧ-инфицированных с момента введения мощной комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ), терминальная стадия заболевания печени, связанная с ВГС (ESLD), в настоящее время является основной причиной смерти этих пациентов.

Результаты лечения ВГС с точки зрения устойчивого вирусологического ответа (УВО) обычно хуже у пациентов с сочетанной инфекцией, лечение пегилированным интерфероном-альфа (ПЕГ-ИФН-альфа)/рибавирином приводит к успеху только у 40-50% пациентов с моноинфекцией и 30 % пациентов с коинфекцией. Для пациентов с коинфекцией ВИЧ настоящее руководство рекомендует фиксированный курс пегилированного интерферона-альфа/рибавирина в течение 48 недель для оптимизации лечения ВГС.

Недавнее внедрение боцепревира и телапревира, двух противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) против ВГС, изменило стандарт лечения хронической инфекции ВГС с генотипом 1, в результате чего практические рекомендации AASLD рекомендуют использовать боцепревир или телапревир в комбинации. с ПЭГ-ИФН-альфа/рибавирином как у пациентов с моноинфекцией ВГС, ранее не получавших лечения, так и у пациентов, ранее получавших лечение. До сих пор не было опубликовано исследований пациентов с коинфекцией ВГС-ВИЧ.

Боцепревир — новый ингибитор сериновой протеазы (ИП) NS3 вируса гепатита С. В клинических исследованиях с участием пациентов, ранее не получавших лечение, и пациентов, прошедших лечение, этот препарат в сочетании со стандартной терапией (ПЭГ-ИФН-альфа/рибавирин) позволил достичь гораздо более высоких показателей УВО, достигнув показателей выше 70 % в клинических исследованиях.

Боцепревир необходимо принимать по 800 мг (4 капсулы по 200 мг) три раза в день (каждые 7-9 часов) во время еды. Боцепревир обычно хорошо переносится, согласно исследованиям фармакокинетики однократной и многократных доз у здоровых добровольцев с побочными эффектами, подобными плацебо. Серьезные побочные эффекты, связанные с боцепревиром, наблюдаются при одновременном применении боцепревира с ПЕГ-ИФН альфа/рибавирином. К ним относятся анемия, нейтропения и тромбоцитопения.

Промежуточный анализ рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования применения боцепревира/ПЭГ-ИФН-альфа/рибавирина у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ, ранее не получавших лечения ВГС, показал, что 70,5 % пациентов, получавших боцепревир/ПЭГ-ИФН-альфа/ рибавирин имел неопределяемую РНК ВГС через 24 недели по сравнению с 34,4% пациентов, получавших ПЭГ-ИФН-альфа/рибавирин.

Метаболизм боцепревира опосредован главным образом альдокеторедуктазами, а также CYP3A4 и CYP3A5. Боцепревир также является субстратом p-гликопротеина (P-gp). Известно, что боцепревир сам по себе является сильным ингибитором CYP3A4/3A5, и препараты, метаболизирующиеся этим путем, могут иметь повышенную экспозицию при приеме с этим продуктом. Данные in vitro показали, что боцепревир не индуцирует CYP3A4/5. Удивительно, однако, что недавнее предупреждение FDA (FDA Medwatch, 9 февраля 2012 г.) и письмо уважаемому медицинскому работнику от Merck & Co, Inc. (США) показали, что боцепревир снижает воздействие ингибиторов протеазы ВИЧ, усиленных ритонавиром, которые являются субстратами CYP3A4. Эти неопубликованные данные свидетельствуют о том, что боцепревир in vivo может действовать как индуктор CYP3A4. Нередки противоречивые результаты исследований взаимодействия лекарственных средств in vitro и in vivo. Клиническое влияние этих взаимодействий на данный момент неясно. Это имеет значение для возможных лекарственных взаимодействий, если боцепревир используется в комбинации с кАРТ у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС.

Среди антиретровирусных препаратов, которые кажутся перспективными для использования у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС, — маравирок. В реферате недавней конференции предполагается, что добавление маравирока к схеме антиретровирусной терапии у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС, ранее не получавших анти-ВГС-терапию, уменьшает фиброз печени. Маравирок обычно назначают по 300 мг два раза в день с пищей или без нее, но доза может меняться в зависимости от сопутствующих лекарств пациента. Маравирок не ингибирует ни один из основных ферментов CYP450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4) и не оказывает влияния на концентрацию других молекул в плазме. Основными путями метаболизма маравирока являются окисление и N-дезалкилирование, и исследования in vitro показали, что маравирок в основном метаболизируется CYP3A4. Одновременное применение маравирока с известными ингибиторами CYP3A4 требует снижения дозы маравирока до 150 мг два раза в день, тогда как его использование с индукторами CYP3A4 требует применения маравирока в дозе 600 мг два раза в день.

Маравирок хорошо переносился в различных клинических испытаниях с частотой выбывания от 4 до 6%, аналогичной плацебо. Наиболее частыми побочными эффектами являются инфекции верхних дыхательных путей (22,8 %), кашель (13,8 %), лихорадка (12,9 %), сыпь (10,8 %), мышечные симптомы (9,9 %). ), головокружение и постуральное головокружение (8,7 %), боли в животе (8,2 %), бессонница (7,7 %) и запоры (5,9 %) (19). Маравирок следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, поскольку сообщалось о случаях инфаркта миокарда, постуральной гипотензии и обмороков. Постуральная гипотензия является дозозависимой и маловероятна при применении указанных доз. Тем не менее, постуральная гипотензия может вызывать беспокойство, если межлекарственные взаимодействия происходят без надлежащей коррекции дозы маравирока. Использование маравирока в дозе 150 мг два раза в день в исследованиях лекарственного взаимодействия в равновесном состоянии у здоровых добровольцев в присутствии мощных ингибиторов CYP3A4 хорошо переносилось.

Исследований по применению маравирока с боцепревиром не проводилось. Учитывая схожие метаболические пути этих молекул, то есть CYP3A4, вполне вероятно, что эти молекулы будут взаимодействовать. Неизвестно, будет ли боцепревир увеличивать или уменьшать системное воздействие маравирока. Однако для ограничения потенциальной токсичности и прекращения исследования мы решили провести исследование с маравироком в дозе 150 мг два раза в день. В исследовании будет оцениваться влияние боцепревира на фармакокинетику маравирока у здоровых добровольцев. Поскольку маравирок не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP 450, ожидается, что маравирок не повлияет на фармакокинетику боцепревира. По этой причине мы решили не измерять концентрацию боцепревира.

Это фаза 1, одноцентровое, открытое, перекрестное исследование лекарственного взаимодействия с одной последовательностью у здоровых мужчин европеоидной расы. Исследуемая популяция ограничена мужчинами европеоидной расы, чтобы ограничить вариабельность фармакокинетики между пациентами. В исследование будут включены одиннадцать здоровых добровольцев. Они будут получать маравирок по 150 мг каждые 12 часов с 1 по 19 день включительно. На 5-й день будет проведен 12-часовой интенсивный фармакокинетический отбор проб для измерения маравирока в отсутствие боцепревира. Боцепревир 800 мг каждые 8 ​​часов во время еды начинают с 6-го дня и продолжают до 19-го дня включительно. На 19-й день будет повторен 12-часовой интенсивный фармакокинетический отбор для измерения концентрации маравирока в присутствии боцепревира. Концентрация маравирока будет стабильной к 5-му дню. Кроме того, 14-дневного приема боцепревира будет достаточно для изучения ингибирования и индукции. Последующее телефонное наблюдение будет сделано на 26-й день. Таким образом, общая продолжительность исследования испытуемых составляет 26 дней.

Основная цель исследования — оценить влияние боцепревира на фармакокинетику маравирока у здоровых добровольцев. Второстепенной целью является определение подходящей дозы маравирока, которую следует принимать при одновременном применении с боцепревиром.