Virkningerne af det direkte virkende antivirale middel Boceprevir på farmakokinetikken af ​​Maraviroc hos raske frivillige

Samtidig infektion med humant immundefektvirus (HIV) og hepatitis C-virus (HCV) er hyppigt på grund af delte former for viral transmission. Næsten 20 % af HIV-inficerede patienter er også inficeret med HCV, hvor forekomsten af ​​HCV i HIV-populationen varierer afhængigt af smittevejen. På trods af faldet i dødelighed og morbiditet hos HIV-inficerede personer siden introduktionen af ​​potent antiretroviral kombinationsterapi (cART), repræsenterer HCV-relateret leversygdom i slutstadiet (ESLD) nu en førende dødsårsag hos disse patienter.

HCV-behandlingsresultater i form af vedvarende virologisk respons (SVR) er sædvanligvis værre hos co-inficerede patienter, pegyleret interferon-alfa (PEG IFN-alpha) / ribavirin-behandling fører til succes hos kun 40 til 50 % af mono-inficerede patienter og 30 % af co-inficerede patienter. Hos patienter co-inficeret med HIV anbefaler de nuværende retningslinjer et fast forløb med PEG IFN-alfa/ribavirin i 48 uger for at optimere HCV-behandlingen.

Den nylige introduktion af boceprevir og telaprevir, to direkte virkende antivirale midler (DAA'er) mod HCV, ændrede standarden for pleje til behandling af kronisk HCV-infektion med genotype 1, hvorved AASLDs praksisretningslinjer nu anbefaler brugen af ​​boceprevir eller telaprevir i kombination med PEG IFN-alpha/ribavirin hos både HCV mono-inficerede behandlingsnaive og erfarne patienter. Der er endnu ikke offentliggjort undersøgelser af HCV-HIV co-inficerede patienter.

Boceprevir er en ny HCV NS3 serinproteasehæmmer (PI). I kliniske undersøgelser af behandlingsnaive og erfarne patienter opnåede dette middel i kombination med standardbehandling (PEG IFN-alfa/ribavirin) meget højere SVR-rater og nåede højere end 70 % i kliniske undersøgelser.

Boceprevir skal tages 800 mg (fire 200 mg kapsler) tre gange dagligt (hver 7.-9. time) sammen med mad. Boceprevir tolereres sædvanligvis godt i henhold til enkelt- og flerdosis farmakokinetiske undersøgelser hos raske frivillige med bivirkninger svarende til placebo. De alvorlige bivirkninger relateret til boceprevir ses, når boceprevir administreres samtidigt med PEG-IFN alfa/ribavirin. Disse omfatter anæmi, neutropeni og trombocytopeni.

En foreløbig analyse af en randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse af brugen af ​​boceprevir/PEG IFN-alpha/ribavirin til HCV-behandlingsnaive HCV/HIV co-inficerede patienter viste, at 70,5 % af patienterne på boceprevir/PEG IFN-alpha/ ribavirin havde et ikke-detekterbart HCV-RNA efter 24 uger sammenlignet med 34,4 % af patienterne på PEG IFN-alfa/ribavirin.

Boceprevirs metabolisme medieres hovedsageligt af aldo-keto-reduktaser og af CYP3A4 og CYP3A5. Boceprevir er også et substrat for p-glycoprotein (P-gp). Boceprevir er i sig selv kendt for at være en stærk hæmmer af CYP3A4/3A5, og lægemidler, der metaboliseres ad denne vej, kan have øget eksponering, når de administreres sammen med dette produkt. In vitro-data har vist, at boceprevir ikke inducerer CYP3A4/5. Overraskende nok har en nylig advarsel fra FDA (FDA Medwatch, 9. februar 2012) og et brev fra Merck & Co, Inc. (USA) for nylig afsløret, at boceprevir nedsætter eksponeringen af ​​hiv-ritonavir-boostede proteasehæmmere, som er CYP3A4-substrater. Disse upublicerede data tyder på, at boceprevir in vivo kan virke som en CYP3A4-inducer. Modstridende in vitro og in vivo lægemiddelinteraktionsundersøgelsesresultater er ikke ualmindelige. Den kliniske effekt af disse interaktioner er i øjeblikket uklar. Dette har betydning for mulige lægemiddel-interaktioner, hvis boceprevir anvendes i kombination med cART hos HIV/HCV co-inficerede patienter.

Blandt de antiretrovirale lægemidler, der synes lovende at blive brugt til HIV/HCV co-inficerede patienter, er maraviroc. Et nyligt konferenceresumé antyder, at tilføjelse af maraviroc til et antiretroviralt regime hos HIV/HCV-co-inficerede patienter, der er naive til anti-HCV-terapi, nedsætter leverfibrose. Maraviroc gives normalt som 300 mg to gange dagligt med eller uden mad, men dosis kan ændres afhængigt af patientens samtidige medicin. Maraviroc hæmmer ikke nogen af ​​de vigtigste CYP450-enzymer (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4) og udviser ingen effekt på plasmakoncentrationer af andre molekyler. Maravirocs vigtigste metaboliske ruter er oxidation og N-dealkylering, og in vitro undersøgelser viste, at maraviroc primært metaboliseres af CYP3A4. Samtidig brug af maraviroc og kendte CYP3A4-hæmmere kræver, at maraviroc-dosis reduceres til 150 mg to gange dagligt, mens dets brug med CYP3A4-inducere kræver, at maraviroc anvendes 600 mg to gange dagligt.

Maraviroc blev veltolereret i de forskellige kliniske forsøg med en frafaldsrate på 4 til 6 % svarende til placebo. De mest almindelige bivirkninger er øvre luftvejsinfektioner (22,8 %), hoste (13,8 %), feber (12,9 %), udslæt (10,8 %), muskelrelaterede symptomer (9,9 % ), svimmelhed og postural svimmelhed (8,7 %), mavesmerter (8,2 %), søvnløshed (7,7 %) og forstoppelse (5,9 %) (19). Maraviroc bør anvendes med forsigtighed til patienter med øget risiko for kardiovaskulære hændelser, da tilfælde af myokardieinfarkt, postural hypotension og synkope er blevet rapporteret. Postural hypotension er dosisrelateret og forekommer usandsynligt ved mærkede doser. Postural hypotension kan dog give anledning til bekymring, hvis lægemiddelinteraktioner forekommer uden korrekte dosisjusteringer af maraviroc. Brugen af ​​maraviroc 150 mg BID i steady-state lægemiddel-interaktionsundersøgelser hos raske frivillige i nærværelse af potente CYP3A4-hæmmere er blevet godt tolereret.

Der er ikke udført undersøgelser vedrørende brugen af ​​maraviroc sammen med boceprevir. I betragtning af de lignende metaboliske ruter taget af disse molekyler, det vil sige CYP3A4, er det sandsynligt, at disse molekyler vil interagere. Det vides ikke, om boceprevir vil øge eller reducere maraviroc systemisk eksponering. For at begrænse potentiel toksicitet og studiestop har vi dog valgt at lave undersøgelsen med maraviroc 150 mg to gange dagligt. Studiet vil evaluere virkningerne af boceprevir på maravirocs farmakokinetik hos raske frivillige. Da maraviroc ikke hæmmer eller inducerer CYP 450 isoenzymer, forventes maraviroc ikke at påvirke boceprevirs farmakokinetik. Af denne grund har vi valgt ikke at måle boceprevirkoncentrationer.

Dette er et fase 1, enkeltcenter, open-label, crossover enkeltsekvens lægemiddelinteraktionsstudie hos raske kaukasiske mænd. Studiepopulationen er begrænset til kaukasiske mænd for at begrænse interpatients farmakokinetiske variabilitet. Elleve raske frivillige vil blive inkluderet. De vil modtage maraviroc 150 mg hver 12. time fra dag 1 til og med 19. På dag 5 vil der blive taget 12 timers intensiv farmakokinetisk prøvetagning for at måle maraviroc i fravær af boceprevir. Boceprevir 800 mg hver 8. time med mad startes på dag 6 og fortsættes indtil dag 19 inklusive. På dag 19 vil 12 timers intensiv farmakokinetisk prøvetagning blive gentaget for at måle maraviroc-koncentrationer i nærvær af boceprevir. Maraviroc-koncentrationen vil være ved steady-state på dag 5. Ydermere vil 14 dages boceprevir være tilstrækkeligt til at undersøge hæmning og induktion. Der vil blive foretaget telefonopfølgning på dag 26. Den samlede undersøgelsesvarighed for forsøgspersoner er således 26 dage.

Det primære formål med undersøgelsen er at evaluere virkningerne af boceprevir på maravirocs farmakokinetik hos raske frivillige. Det sekundære mål er at bestemme den passende maraviroc-dosis, der skal tages, når det gives samtidig med boceprevir.