Effekterna av det direktverkande antivirala medlet Boceprevir på farmakokinetiken för Maraviroc hos friska frivilliga

Samtidig infektion med humant immunbristvirus (HIV) och hepatit C-virus (HCV) är frekvent på grund av delade sätten för virusöverföring. Nära 20 % av HIV-infekterade patienter är också infekterade med HCV, prevalensen av HCV i HIV-populationen varierar beroende på smittvägen. Trots minskningen av mortalitet och sjuklighet hos HIV-infekterade individer sedan introduktionen av potent antiretroviral kombinationsterapi (cART), representerar HCV-relaterad leversjukdom i slutstadiet (ESLD) nu en ledande dödsorsak hos dessa patienter.

HCV-behandlingsresultat i termer av hållbart virologiskt svar (SVR) är vanligtvis sämre hos samtidigt infekterade patienter, pegylerad interferon-alfa (PEG IFN-alfa) / ribavirinbehandling leder till framgång hos endast 40 till 50 % av mono-infekterade patienter och 30 % av samtidigt infekterade patienter. Hos patienter som samtidigt är infekterade med HIV rekommenderar nuvarande riktlinjer en fast kur med PEG IFN-alfa/ribavirin i 48 veckor för att optimera HCV-behandlingen.

Den senaste introduktionen av boceprevir och telaprevir, två direktverkande antivirala medel (DAA) mot HCV, ändrade standarden på vården för behandling av kronisk HCV-infektion med genotyp 1, varvid nu AASLD:s riktlinjer rekommenderar användning av boceprevir eller telaprevir i kombination med PEG IFN-alfa/ribavirin hos både HCV mono-infekterade behandlingsnaiva och erfarna patienter. Inga studier har ännu publicerats på HCV-HIV-saminfekterade patienter.

Boceprevir är en ny HCV NS3 serinproteashämmare (PI). I kliniska studier av behandlingsnaiva och erfarna patienter uppnådde detta medel, i kombination med standardbehandling (PEG IFN-alfa/ribavirin), mycket högre SVR-frekvenser och nådde högre än 70 % i kliniska studier.

Boceprevir måste tas 800 mg (fyra 200 mg kapslar) tre gånger om dagen (var 7-9 timme) med mat. Boceprevir tolereras vanligtvis väl enligt farmakokinetiska studier med enkel- och multipeldoser på friska frivilliga med biverkningar som liknar placebo. De allvarliga biverkningarna relaterade till boceprevir ses när boceprevir administreras samtidigt med PEG-IFN alfa/ribavirin. Dessa inkluderar anemi, neutropeni och trombocytopeni.

En interimsanalys av en randomiserad dubbelblind placebokontrollerad studie av användningen av boceprevir/PEG IFN-alfa/ribavirin hos HCV-behandlingsnaiva HCV/HIV-saminfekterade patienter visade att 70,5 % av patienterna på boceprevir/PEG IFN-alfa/ ribavirin hade ett odetekterbart HCV-RNA efter 24 veckor jämfört med 34,4 % av patienterna på PEG IFN-alfa/ribavirin.

Boceprevirs metabolism medieras huvudsakligen av aldo-keto-reduktaser och av CYP3A4 och CYP3A5. Boceprevir är också ett substrat för p-glykoprotein (P-gp). Boceprevir är i sig känt för att vara en stark hämmare av CYP3A4/3A5 och läkemedel som metaboliseras via denna väg kan ha ökad exponering när de administreras med denna produkt. In vitro-data har visat att boceprevir inte inducerar CYP3A4/5. Förvånansvärt nog har dock en färsk varning från FDA (FDA Medwatch, 9 februari 2012) och ett brev från Merck & Co, Inc. (USA) avslöjat att boceprevir minskar exponeringen av hiv-ritonavir-boostrade proteashämmare som är CYP3A4-substrat. Dessa opublicerade data tyder på att boceprevir in vivo kan verka som en CYP3A4-inducerare. Motsägelsefulla resultat från läkemedelsinteraktionsstudier in vitro och in vivo är inte ovanliga. Den kliniska effekten av dessa interaktioner är för närvarande oklar. Detta har konsekvenser för möjliga läkemedelsinteraktioner om boceprevir används i kombination med cART hos HIV/HCV-infekterade patienter.

Bland de antiretrovirala läkemedel som verkar lovande att användas på HIV/HCV-infekterade patienter finns maraviroc. Ett nyligen genomfört konferenssammandrag tyder på att tillsats av maraviroc till en antiretroviral regim hos HIV/HCV-saminfekterade patienter som är naiva för anti-HCV-terapi minskar leverfibros. Maraviroc ges vanligtvis som 300 mg två gånger dagligen med eller utan mat, men dosen kan ändras beroende på patientens samtidiga medicinering. Maraviroc hämmar inte några av de viktigaste CYP450-enzymerna (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 och CYP3A4) och visar ingen effekt på plasmakoncentrationer av andra molekyler. Maravirocs huvudsakliga metabola vägar är oxidation och N-dealkylering och in vitro-studier visade att maraviroc primärt metaboliseras av CYP3A4. Samtidig användning av maraviroc och kända CYP3A4-hämmare kräver att maravirocdosen minskas till 150 mg två gånger dagligen, medan användningen med CYP3A4-inducerare kräver att maraviroc används 600 mg två gånger dagligen.

Maraviroc tolererades väl i de olika kliniska prövningarna med en avhoppsfrekvens på 4 till 6 % liknande placebo. De vanligaste biverkningarna är övre luftvägsinfektioner (22,8 %), hosta (13,8 %), feber (12,9 %), utslag (10,8 %), muskelrelaterade symtom (9,9 % ), yrsel och postural yrsel (8,7 %), buksmärtor (8,2 %), sömnlöshet (7,7 %) och förstoppning (5,9 %) (19). Maraviroc ska användas med försiktighet till patienter med ökad risk för kardiovaskulära händelser eftersom fall av hjärtinfarkt, postural hypotoni och synkope har rapporterats. Postural hypotoni är dosrelaterad och kommer sannolikt inte att inträffa vid märkta doser. Postural hypotoni kan dock vara oroande om läkemedelsinteraktioner inträffar utan korrekta dosjusteringar av maraviroc. Användningen av maraviroc 150 mg två gånger dagligen i steady-state läkemedelsinteraktionsstudier på friska frivilliga i närvaro av potenta CYP3A4-hämmare har tolererats väl.

Ingen studie avseende användning av maraviroc med boceprevir har utförts. Med tanke på de liknande metabola vägar som dessa molekyler tar, det vill säga CYP3A4, är det troligt att dessa molekyler kommer att interagera. Det är okänt om boceprevir kommer att öka eller minska maraviroc systemisk exponering. För att begränsa potentiell toxicitet och studieavbrott har vi dock valt att göra studien med maraviroc 150 mg två gånger dagligen. Studien kommer att utvärdera effekterna av boceprevir på farmakokinetiken för maraviroc hos friska frivilliga. Eftersom maraviroc inte hämmar eller inducerar CYP 450-isoenzymer, förväntas maraviroc inte påverka boceprevirs farmakokinetik. Av denna anledning har vi valt att inte mäta boceprevirkoncentrationer.

Detta är en fas 1, single center, open-label, crossover enkelsekvens läkemedelsinteraktionsstudie på friska kaukasiska män. Studiepopulationen är begränsad till kaukasiska män för att begränsa den farmakokinetiska variationen mellan patienter. Elva friska frivilliga kommer att ingå. De kommer att få maraviroc 150 mg var 12:e timme från dag 1 till och med 19. På dag 5 kommer 12 timmars intensiv farmakokinetisk provtagning att göras för att mäta maravirok i frånvaro av boceprevir. Boceprevir 800 mg var 8:e timme med mat påbörjas dag 6 och fortsätter till och med dag 19. Dag 19 kommer 12 timmars intensiv farmakokinetisk provtagning att upprepas för att mäta maravirockoncentrationer i närvaro av boceprevir. Maravirockoncentrationen kommer att vara i steady-state dag 5. Dessutom kommer 14 dagar med boceprevir att vara tillräckligt för att studera hämning och induktion. En telefonuppföljning kommer att göras dag 26. Den totala studietiden för försökspersoner är således 26 dagar.

Det primära syftet med studien är att utvärdera effekterna av boceprevir på farmakokinetiken för maraviroc hos friska frivilliga. Det sekundära målet är att bestämma den lämpliga dos maraviroc som ska tas när det ges samtidigt med boceprevir.