Les effets de l'agent antiviral à action directe bocéprévir sur la pharmacocinétique du maraviroc chez des volontaires sains

La co-infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et le virus de l'hépatite C (VHC) est fréquente en raison des modes de transmission virale partagés. Près de 20 % des patients infectés par le VIH sont également infectés par le VHC, la prévalence du VHC dans la population VIH variant selon la voie de transmission. Malgré la diminution de la mortalité et de la morbidité chez les personnes infectées par le VIH depuis l'introduction de la thérapie antirétrovirale combinée puissante (cART), l'hépatopathie en phase terminale (ESLD) liée au VHC représente désormais une cause majeure de décès chez ces patients.

Les résultats du traitement du VHC en termes de réponse virologique soutenue (RVS) sont généralement moins bons chez les patients co-infectés, le traitement par interféron-alpha pégylé (PEG-IFN-alpha) / ribavirine ne réussissant que chez 40 à 50 % des patients mono-infectés et 30 % % de patients co-infectés. Chez les patients co-infectés par le VIH, les recommandations actuelles recommandent une cure fixe de PEG IFN-alpha / ribavirine pendant 48 semaines pour optimiser le traitement du VHC.

L'introduction récente du bocéprévir et du télaprévir, deux agents antiviraux à action directe (AAD) contre le VHC, a modifié la norme de soins pour le traitement de l'infection chronique par le VHC de génotype 1, selon laquelle les directives de pratique de l'AASLD recommandent désormais l'utilisation du bocéprévir ou du télaprévir en association. avec PEG IFN-alpha/ribavirine chez les patients infectés par le VHC naïfs de traitement et expérimentés. Aucune étude n'a encore été publiée chez les patients co-infectés VHC-VIH.

Le bocéprévir est un nouvel inhibiteur de la sérine protéase (IP) du VHC NS3. Dans les études cliniques portant sur des patients naïfs de traitement et expérimentés, cet agent, en association avec le traitement standard (PEG IFN-alpha/ribavirine), a obtenu des taux de RVS beaucoup plus élevés, atteignant des taux supérieurs à 70 % dans les études cliniques.

Le bocéprévir doit être pris à raison de 800 mg (quatre gélules de 200 mg) trois fois par jour (toutes les 7 à 9 heures) avec de la nourriture. Le bocéprévir est généralement bien toléré selon des études pharmacocinétiques à doses uniques et multiples chez des volontaires sains avec des effets indésirables similaires au placebo. Les effets indésirables graves liés au bocéprévir sont observés lorsque le bocéprévir est co-administré avec le PEG-IFN alpha/ribavirine. Ceux-ci comprennent l'anémie, la neutropénie et la thrombocytopénie.

Une analyse intermédiaire d'une étude randomisée en double aveugle contrôlée par placebo portant sur l'utilisation de bocéprévir/PEG IFN-alpha/ribavirine chez des patients co-infectés VHC/VIH naïfs de traitement contre le VHC a montré que 70,5 % des patients sous bocéprévir/PEG IFN-alpha/ la ribavirine avait un ARN du VHC indétectable à 24 semaines contre 34,4 % des patients sous PEG IFN-alpha/ribavirine.

Le métabolisme du bocéprévir est principalement médié par les aldo-céto réductases et par les CYP3A4 et CYP3A5. Le bocéprévir est également un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Le bocéprévir est en soi connu pour être un puissant inhibiteur du CYP3A4/3A5 et les médicaments métabolisés par cette voie peuvent avoir une exposition accrue lorsqu'ils sont administrés avec ce produit. Les données in vitro ont montré que le bocéprévir n'induit pas le CYP3A4/5. Étonnamment, cependant, un avertissement récent de la FDA (FDA Medwatch, 9 février 2012) et une lettre aux professionnels de la santé de Merck & Co, Inc. (États-Unis) ont révélé que le bocéprévir diminue l'exposition aux inhibiteurs de protéase renforcés par le ritonavir du VIH qui sont des substrats du CYP3A4. Ces données non publiées suggèrent que le bocéprévir in vivo pourrait agir comme un inducteur du CYP3A4. Les résultats contradictoires des études d'interactions médicamenteuses in vitro et in vivo ne sont pas rares. L'impact clinique de ces interactions n'est pas clair pour le moment. Cela a des implications sur d'éventuelles interactions médicamenteuses si le bocéprévir est utilisé en association avec le cART chez les patients co-infectés par le VIH/VHC.

Parmi les médicaments antirétroviraux dont l'utilisation semble prometteuse chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC figure le maraviroc. Un résumé de conférence récent suggère que l'ajout de maraviroc à un régime antirétroviral chez les patients co-infectés par le VIH/VHC n'ayant jamais reçu de traitement anti-VHC diminue la fibrose hépatique. Le maraviroc est généralement administré à raison de 300 mg deux fois par jour avec ou sans nourriture, mais la dose peut varier en fonction des médicaments concomitants du patient. Le maraviroc n'inhibe aucune des principales enzymes du CYP450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) et ne présente aucun effet sur les concentrations plasmatiques d'autres molécules. Les principales voies métaboliques du maraviroc sont l'oxydation et la N-désalkylation et des études in vitro ont démontré que le maraviroc est principalement métabolisé par le CYP3A4. L'utilisation concomitante de maraviroc avec des inhibiteurs connus du CYP3A4 nécessite une réduction de la dose de maraviroc à 150 mg deux fois par jour, tandis que son utilisation avec des inducteurs du CYP3A4 nécessite l'utilisation de maraviroc à 600 mg deux fois par jour.

Le maraviroc a été bien toléré dans les différents essais cliniques avec un taux d'abandon de 4 à 6 % similaire au placebo. Les effets indésirables les plus fréquents sont les infections des voies respiratoires supérieures (22,8 %), la toux (13,8 %), la fièvre (12,9 %), les éruptions cutanées (10,8 %), les symptômes musculaires (9,9 % ), vertiges et vertiges posturaux (8,7 %), douleurs abdominales (8,2 %), insomnie (7,7 %) et constipation (5,9 %) (19). Le maraviroc doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque accru d'événements cardiovasculaires car des cas d'infarctus du myocarde, d'hypotension orthostatique et de syncope ont été rapportés. L'hypotension orthostatique est liée à la dose et il est peu probable qu'elle se produise aux doses indiquées sur l'étiquette. Cependant, l'hypotension orthostatique peut être préoccupante si des interactions médicamenteuses se produisent sans ajustements appropriés de la dose de maraviroc. L'utilisation de maraviroc 150 mg deux fois par jour dans des études d'interactions médicamenteuses à l'état d'équilibre chez des volontaires sains en présence d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 a été bien tolérée.

Aucune étude concernant l'utilisation du maraviroc avec le bocéprévir n'a été menée. Compte tenu des voies métaboliques similaires empruntées par ces molécules, c'est-à-dire le CYP3A4, il est probable que ces molécules interagissent. On ne sait pas si le bocéprévir augmentera ou diminuera l'exposition systémique au maraviroc. Cependant, pour limiter la toxicité potentielle et les arrêts d'étude, nous avons choisi de réaliser l'étude avec du maraviroc 150 mg deux fois par jour. L'étude évaluera les effets du bocéprévir sur la pharmacocinétique du maraviroc chez des volontaires sains. Comme le maraviroc n'inhibe ni n'induit les isoenzymes CYP 450, le maraviroc ne devrait pas influencer la pharmacocinétique du bocéprévir. Pour cette raison, nous avons choisi de ne pas mesurer les concentrations de bocéprévir.

Il s'agit d'une étude de phase 1, monocentrique, ouverte, croisée, à séquence unique, sur les interactions médicamenteuses chez des hommes de race blanche en bonne santé. La population de l'étude est limitée aux hommes de race blanche afin de limiter la variabilité pharmacocinétique inter-patients. Onze volontaires sains seront inclus. Ils recevront du maraviroc 150 mg toutes les 12 heures du jour 1 au jour 19 inclusivement. Le jour 5, un échantillonnage pharmacocinétique intensif de 12 heures sera effectué pour mesurer le maraviroc en l'absence de bocéprévir. Le bocéprévir 800 mg toutes les 8 heures avec de la nourriture débutera le jour 6 et se poursuivra jusqu'au jour 19 inclusivement. Au jour 19, un échantillonnage pharmacocinétique intensif de 12 heures sera répété pour mesurer les concentrations de maraviroc en présence de bocéprévir. La concentration de maraviroc sera à l'état d'équilibre au jour 5. De plus, 14 jours de bocéprévir seront suffisants pour étudier l'inhibition et l'induction. Un suivi téléphonique sera effectué le jour 26. Ainsi, la durée totale de l'étude pour les sujets est de 26 jours.

L'objectif principal de l'étude est d'évaluer les effets du bocéprévir sur la pharmacocinétique du maraviroc chez des volontaires sains. L'objectif secondaire est de déterminer la dose appropriée de maraviroc à prendre en cas d'administration concomitante avec le bocéprévir.