건강한 지원자에서 직접 작용하는 항바이러스제 Boceprevir가 마라비록의 약동학에 미치는 영향

인체 면역결핍 바이러스(HIV)와 C형 간염 바이러스(HCV)와의 공동 감염은 바이러스 전파 방식을 공유하기 때문에 빈번합니다. HIV 감염 환자의 약 20%도 HCV에 감염되어 있으며, HIV 인구의 HCV 유병률은 전염 경로에 따라 다릅니다. 강력한 조합 항레트로바이러스 요법(cART)이 도입된 이후 HIV에 감염된 개인의 사망률과 이환율이 감소했음에도 불구하고, HCV 관련 말기 간 질환(ESLD)은 이제 이러한 환자의 주요 사망 원인을 나타냅니다.

지속적인 바이러스 반응(SVR) 측면에서 HCV 치료 결과는 일반적으로 동시 감염 환자에서 더 나쁩니다. 동시 감염 환자의 %. HIV 동시 감염 환자의 경우 현재 가이드라인에서는 HCV 치료를 최적화하기 위해 48주 동안 PEG IFN-알파/리바비린의 고정 과정을 권장합니다.

최근 도입된 HCV에 대한 두 가지 직접 작용 항바이러스제(DAA)인 boceprevir와 telaprevir는 유전자형 1형 만성 HCV 감염 치료에 대한 치료 표준을 변경했으며, 이제 AASLD 진료 지침은 boceprevir 또는 telaprevir의 병용 사용을 권장합니다. HCV 단일 감염 치료 경험이 없는 환자와 경험이 있는 환자 모두에서 PEG IFN-알파/리바비린과 함께. HCV-HIV 동시 감염 환자에 대한 연구는 아직 발표되지 않았습니다.

Boceprevir는 새로운 HCV NS3 세린 프로테아제 억제제(PI)입니다. 치료 경험이 없는 환자와 경험이 있는 환자에 대한 임상 연구에서 이 제제는 표준 치료(PEG IFN-알파/리바비린)와 함께 훨씬 더 높은 SVR률을 달성하여 임상 연구에서 70% 이상의 비율에 도달했습니다.

보세프레비르는 800mg(200mg 캡슐 4개)을 하루 세 번(7-9시간마다) 음식과 함께 복용해야 합니다. 건강한 지원자를 대상으로 한 단회 및 다회 투여 약동학 연구에 따르면 보세프레비르는 일반적으로 위약과 유사한 부작용으로 내약성이 우수합니다. boceprevir와 관련된 심각한 부작용은 boceprevir가 PEG-IFN 알파/리바비린과 함께 투여될 때 나타납니다. 여기에는 빈혈, 호중구 감소증 및 혈소판 감소증이 포함됩니다.

HCV 치료 경험이 없는 HCV/HIV 동시 감염 환자에서 보세프레비르/PEG IFN-알파/리바비린 사용에 대한 무작위 이중 맹검 위약 대조 연구의 중간 분석에서 환자의 70.5%가 보세프레비르/PEG IFN-알파/리바비린을 사용하는 것으로 나타났습니다. 리바비린은 PEG IFN-알파/리바비린 환자의 34.4%와 비교하여 24주차에 HCV RNA를 검출할 수 없었습니다.

보세프레비르 대사는 주로 알도-케토 환원효소와 CYP3A4 및 CYP3A5에 의해 매개됩니다. 보세프레비르는 또한 p-당단백질(P-gp)의 기질입니다. 보세프레비르는 그 자체로 CYP3A4/3A5의 강력한 억제제로 알려져 있으며 이 경로에 의해 대사되는 약물은 이 제품과 함께 투여될 때 노출이 증가할 수 있습니다. 체외 데이터에서 boceprevir가 CYP3A4/5를 유도하지 않는 것으로 나타났습니다. 그러나 놀랍게도 FDA의 최근 경고(FDA Medwatch, 2012년 2월 9일) 및 Merck & Co, Inc.(미국)의 Dear Health Care Professional Letter는 boceprevir가 CYP3A4 기판입니다. 이 미공개 데이터는 생체 내에서 boceprevir가 CYP3A4 유도제로 작용할 수 있음을 시사합니다. 시험관내 및 생체내 약물 상호작용 연구 결과가 상충되는 것은 드문 일이 아닙니다. 이러한 상호 작용의 임상적 영향은 현재로서는 불분명합니다. 이는 HIV/HCV 동시 감염 환자에서 boceprevir가 cART와 함께 사용되는 경우 가능한 약물-약물 상호 작용에 영향을 미칩니다.

HIV/HCV 동시 감염 환자에게 사용할 가능성이 있는 것으로 보이는 항레트로바이러스 약물 중에는 마라비록이 있습니다. 최근 회의 요약에서는 항HCV 요법에 순진한 HIV/HCV 동시 감염 환자의 항레트로바이러스 요법에 마라비록을 추가하면 간 섬유증이 감소한다고 제안합니다. 마라비록은 일반적으로 1일 2회 300mg을 음식과 함께 또는 음식 없이 투여하지만 용량은 환자의 병용 약물에 따라 달라질 수 있습니다. 마라비록은 주요 CYP450 효소(CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP3A4)를 억제하지 않으며 다른 분자의 혈장 농도에 영향을 미치지 않습니다. 마라비록의 주요 대사 경로는 산화 및 N-탈알킬화이며 in vitro 연구에서 마라비록이 주로 CYP3A4에 의해 대사된다는 것이 입증되었습니다. 알려진 CYP3A4 억제제와 마라비록을 병용하려면 마라비록 용량을 1일 2회 150mg으로 줄여야 하며, CYP3A4 유도제와 함께 사용하려면 마라비록을 600mg 1일 2회 사용해야 합니다.

마라비록은 위약과 유사한 4~6%의 탈락률로 다양한 임상 시험에서 내약성이 우수했습니다. 가장 흔한 부작용은 상기도 감염(22.8%), 기침(13.8%), 발열(12.9%), 발진(10.8%), 근육 관련 증상(9.9%) ), 현기증 및 체위성 현기증(8,7%), 복통(8.2%), 불면증(7,7%) 및 변비(5,9%)(19). 마라비록은 심근경색, 기립성 저혈압 및 실신의 사례가 보고되었으므로 심혈관 사건의 위험이 증가한 환자에게 주의해서 사용해야 합니다. 기립성 저혈압은 용량과 관련이 있으며 표시된 용량에서는 발생하지 않습니다. 그러나 마라비록의 적절한 용량 조절 없이 약물 간 상호작용이 발생하면 체위성 저혈압이 문제가 될 수 있습니다. 강력한 CYP3A4 억제제가 있는 건강한 지원자를 대상으로 한 정상 상태 약물간 상호작용 연구에서 마라비록 150mg 1일 2회 사용은 내약성이 우수했습니다.

maraviroc과 boceprevir의 사용에 관한 연구는 수행되지 않았습니다. 이러한 분자, 즉 CYP3A4가 취하는 유사한 대사 경로를 고려할 때 이러한 분자가 상호 작용할 가능성이 있습니다. boceprevir가 마라비록 전신 노출을 증가시키거나 감소시키는지는 알려지지 않았습니다. 그러나 잠재적인 독성을 제한하고 연구 중단을 위해 우리는 마라비록 150 mg을 하루에 두 번 연구하기로 결정했습니다. 이 연구는 건강한 지원자를 대상으로 마라비록의 약동학에 대한 보세프레비르의 효과를 평가할 것입니다. 마라비록은 CYP 450 동종효소를 억제하거나 유도하지 않으므로 마라비록은 보세프레비르의 약동학에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않습니다. 이러한 이유로 우리는 boceprevir 농도를 측정하지 않기로 선택했습니다.

이것은 건강한 백인 남성을 대상으로 하는 1상, 단일 센터, 공개 라벨, 교차 단일 시퀀스 약물-약물 상호작용 연구입니다. 연구 모집단은 환자 간 약동학 변동성을 제한하기 위해 백인 남성으로 제한됩니다. 11명의 건강한 지원자가 포함될 것입니다. 그들은 1일부터 19일까지 12시간마다 마라비록 150mg을 투여받게 됩니다. 5일째에, 보세프레비르 부재 하에 마라비록을 측정하기 위해 12시간 집중 약동학 샘플링을 수행할 것이다. 음식과 함께 8시간마다 보세프레비르 800mg을 6일째부터 시작하여 19일째까지 계속합니다. 19일째에, 보세프레비르의 존재하에 마라비록 농도를 측정하기 위해 12시간 집중 약동학 샘플링을 반복할 것이다. 마라비록 농도는 5일까지 정상 상태에 있을 것입니다. 또한, 보세프레비르의 14일은 억제 및 유도를 연구하기에 충분할 것입니다. 전화 후속 조치는 26일에 수행됩니다. 따라서 피험자의 총 연구 기간은 26일입니다.

이 연구의 주요 목적은 건강한 지원자에서 마라비록의 약동학에 대한 보세프레비르의 효과를 평가하는 것입니다. 두 번째 목표는 boceprevir와 병용 투여할 때 적절한 마라비록 용량을 결정하는 것입니다.