Efectos del agente antiviral de acción directa boceprevir sobre la farmacocinética de maraviroc en voluntarios sanos

La coinfección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el virus de la hepatitis C (VHC) es frecuente debido a los modos compartidos de transmisión viral. Cerca del 20% de los pacientes infectados por el VIH también están infectados por el VHC, y la prevalencia del VHC en la población con VIH varía según la vía de transmisión. A pesar de la disminución de la mortalidad y la morbilidad en las personas infectadas por el VIH desde la introducción de la potente terapia antirretroviral combinada (cART), la enfermedad hepática en etapa terminal (ESLD, por sus siglas en inglés) relacionada con el VHC ahora representa una de las principales causas de muerte en estos pacientes.

Los resultados del tratamiento contra el VHC en términos de respuesta virológica sostenida (RVS) suelen ser peores en pacientes coinfectados, el tratamiento con interferón alfa pegilado (PEG IFN-alfa) / ribavirina conduce al éxito solo en el 40 al 50 % de los pacientes monoinfectados y 30 % de pacientes coinfectados. En pacientes coinfectados con VIH, las guías actuales recomiendan un curso fijo de PEG IFN-alfa/ribavirina durante 48 semanas para optimizar el tratamiento del VHC.

La reciente introducción de boceprevir y telaprevir, dos agentes antivirales de acción directa (AAD) contra el VHC, cambió el estándar de atención para el tratamiento de la infección crónica por VHC con genotipo 1, por lo que ahora las guías de práctica de la AASLD recomiendan el uso de boceprevir o telaprevir en combinación con PEG IFN-alfa/ribavirina tanto en pacientes monoinfectados por VHC sin tratamiento previo como en pacientes experimentados. Aún no se han publicado estudios en pacientes coinfectados por el VHC y el VIH.

Boceprevir es un nuevo inhibidor de la serina proteasa (PI) NS3 del VHC. En estudios clínicos de pacientes sin tratamiento previo y experimentados, este agente, en combinación con el estándar de atención (PEG IFN-alfa/ribavirina), logró tasas de RVS mucho mayores, alcanzando tasas superiores al 70 % en estudios clínicos.

Boceprevir debe tomarse 800 mg (cuatro cápsulas de 200 mg) tres veces al día (cada 7-9 horas) con alimentos. Boceprevir generalmente se tolera bien de acuerdo con estudios de farmacocinética de dosis únicas y múltiples en voluntarios sanos con efectos adversos similares a los del placebo. Los efectos adversos graves relacionados con boceprevir se observan cuando se coadministra boceprevir con PEG-IFN alfa/ribavirina. Estos incluyen anemia, neutropenia y trombocitopenia.

Un análisis intermedio de un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo sobre el uso de boceprevir/PEG IFN-alfa/ribavirina en pacientes coinfectados con VHC/VIH sin tratamiento previo contra el VHC mostró que el 70,5 % de los pacientes tratados con boceprevir/PEG IFN-alfa/ la ribavirina tenía un ARN del VHC indetectable a las 24 semanas en comparación con el 34,4 % de los pacientes tratados con PEG IFN-alfa/ribavirina.

El metabolismo de boceprevir está mediado principalmente por aldo-ceto reductasas y por CYP3A4 y CYP3A5. Boceprevir también es un sustrato de la glicoproteína p (P-gp). Se sabe que boceprevir por sí mismo es un potente inhibidor de CYP3A4/3A5 y los fármacos metabolizados por esta vía pueden tener una mayor exposición cuando se administran con este producto. Los datos in vitro han demostrado que boceprevir no induce CYP3A4/5. Sorprendentemente, sin embargo, una advertencia reciente de la FDA (FDA Medwatch, 9 de febrero de 2012) y una carta a los profesionales de la salud de Merck & Co, Inc. (EE. UU.) han revelado que boceprevir reduce la exposición a los inhibidores de la proteasa son sustratos de CYP3A4. Estos datos no publicados sugieren que boceprevir in vivo puede estar actuando como un inductor de CYP3A4. No son infrecuentes los resultados contradictorios de los estudios de interacciones farmacológicas in vitro e in vivo. El impacto clínico de estas interacciones no está claro por el momento. Esto tiene implicaciones para las posibles interacciones farmacológicas si se usa boceprevir en combinación con cART en pacientes coinfectados por VIH/VHC.

Entre los fármacos antirretrovirales que parecen prometedores para su uso en pacientes coinfectados por el VIH/VHC se encuentra el maraviroc. Un resumen de una conferencia reciente sugiere que la adición de maraviroc a un régimen antirretroviral en pacientes coinfectados con VIH/VHC que nunca han recibido terapia anti-VHC disminuye la fibrosis hepática. Maraviroc generalmente se administra en dosis de 300 mg dos veces al día con o sin alimentos, pero la dosis puede cambiar dependiendo de los medicamentos concomitantes del paciente. Maraviroc no inhibe ninguna de las principales enzimas CYP450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4) y no muestra ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas de otras moléculas. Las principales rutas metabólicas de maraviroc son la oxidación y la N-desalquilación y los estudios in vitro demostraron que maraviroc se metaboliza principalmente por CYP3A4. El uso concomitante de maraviroc con inhibidores conocidos de CYP3A4 requiere que la dosis de maraviroc se reduzca a 150 mg dos veces al día, mientras que su uso con inductores de CYP3A4 requiere que se use maraviroc 600 mg dos veces al día.

Maraviroc fue bien tolerado en los diversos ensayos clínicos con una tasa de abandono del 4 al 6 % similar al placebo. Los efectos secundarios más comunes son infecciones del tracto respiratorio superior (22,8 %), tos (13,8 %), fiebre (12,9 %), erupción cutánea (10,8 %), síntomas relacionados con los músculos (9,9 % ), mareos y mareos posturales (8,7 %), dolor abdominal (8,2 %), insomnio (7,7 %) y estreñimiento (5,9 %) (19). Maraviroc debe utilizarse con precaución en pacientes con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares, ya que se han notificado casos de infarto de miocardio, hipotensión postural y síncope. La hipotensión postural está relacionada con la dosis y es poco probable que ocurra en las dosis indicadas. Sin embargo, la hipotensión postural puede ser motivo de preocupación si se producen interacciones farmacológicas sin los ajustes de dosis adecuados de maraviroc. El uso de maraviroc 150 mg dos veces al día en estudios de interacción farmacológica en estado estacionario en voluntarios sanos en presencia de inhibidores potentes de CYP3A4 ha sido bien tolerado.

No se ha realizado ningún estudio sobre el uso de maraviroc con boceprevir. Dadas las rutas metabólicas similares que toman estas moléculas, es decir, CYP3A4, es probable que estas moléculas interactúen. Se desconoce si boceprevir aumentará o disminuirá la exposición sistémica a maraviroc. Sin embargo, para limitar la posible toxicidad y las interrupciones del estudio, hemos optado por realizar el estudio con maraviroc 150 mg dos veces al día. El estudio evaluará los efectos de boceprevir sobre la farmacocinética de maraviroc en voluntarios sanos. Como maraviroc no inhibe ni induce las isoenzimas CYP 450, no se espera que maraviroc influya en la farmacocinética de boceprevir. Por este motivo, hemos optado por no medir las concentraciones de boceprevir.

Este es un estudio de interacción farmacológica de fase 1, de centro único, abierto, cruzado, de secuencia única, en hombres caucásicos sanos. La población del estudio se limita a hombres caucásicos para limitar la variabilidad farmacocinética entre pacientes. Se incluirán once voluntarios sanos. Recibirán maraviroc 150 mg cada 12 horas desde el día 1 al 19 inclusive. El día 5, se realizará un muestreo farmacocinético intensivo de 12 horas para medir maraviroc en ausencia de boceprevir. Boceprevir 800 mg cada 8 horas con alimentos se iniciará el día 6 y se continuará hasta el día 19 inclusive. El día 19, se repetirá el muestreo farmacocinético intensivo de 12 horas para medir las concentraciones de maraviroc en presencia de boceprevir. La concentración de maraviroc estará en estado estacionario el día 5. Además, 14 días de boceprevir serán suficientes para estudiar la inhibición y la inducción. Se realizará un seguimiento telefónico el día 26. Por lo tanto, la duración total del estudio para los sujetos es de 26 días.

El objetivo principal del estudio es evaluar los efectos de boceprevir sobre la farmacocinética de maraviroc en voluntarios sanos. El objetivo secundario es determinar la dosis adecuada de maraviroc que se debe tomar cuando se administra de forma concomitante con boceprevir.