Účinky přímo působícího antivirotika boceprevir na farmakokinetiku maraviroku u zdravých dobrovolníků

Koinfekce virem lidské imunodeficience (HIV) a virem hepatitidy C (HCV) je častá kvůli sdíleným způsobům přenosu viru. Téměř 20 % pacientů infikovaných HIV je také infikováno HCV, přičemž prevalence HCV v populaci HIV se liší podle cesty přenosu. Navzdory poklesu úmrtnosti a morbidity u jedinců infikovaných HIV od zavedení účinné kombinované antiretrovirové terapie (cART) představuje konečné stádium jaterního onemocnění (ESLD) související s HCV nyní u těchto pacientů hlavní příčinu úmrtí.

Výsledky léčby HCV z hlediska trvalé virologické odpovědi (SVR) jsou obvykle horší u koinfikovaných pacientů, léčba pegylovaným interferonem-alfa (PEG IFN-alfa) / ribavirinem vede k úspěchu pouze u 40 až 50 % monoinfikovaných pacientů a 30 % koinfikovaných pacientů. U pacientů koinfikovaných HIV doporučují současné pokyny fixní léčbu PEG IFN-alfa / ribavirin po dobu 48 týdnů k optimalizaci léčby HCV.

Nedávné zavedení bocepreviru a telapreviru, dvou přímo působících antivirových látek (DAA) proti HCV, změnilo standard péče o léčbu chronické infekce HCV s genotypem 1, přičemž nyní praktické pokyny AASLD doporučují použití bocepreviru nebo telapreviru v kombinaci s PEG IFN-alfa/ribavirinem jak u pacientů s monoinfikovanou HCV, kteří dosud nebyli léčeni, tak u pacientů již dříve léčených. Dosud nebyly publikovány žádné studie u pacientů koinfikovaných HCV-HIV.

Boceprevir je nový inhibitor HCV NS3 serinové proteázy (PI). V klinických studiích dosud neléčených a zkušených pacientů dosáhla tato látka v kombinaci se standardní péčí (PEG IFN-alfa/ribavirin) mnohem vyšších hodnot SVR a v klinických studiích dosahovala míry vyšší než 70 %.

Boceprevir se musí užívat 800 mg (čtyři 200mg tobolky) třikrát denně (každých 7-9 hodin) s jídlem. Boceprevir je obvykle dobře snášen podle farmakokinetických studií s jednorázovou a opakovanou dávkou u zdravých dobrovolníků s nežádoucími účinky podobnými placebu. Závažné nežádoucí účinky související s boceprevirem jsou pozorovány při současném podávání bocepreviru s PEG-IFN alfa/ribavirinem. Patří mezi ně anémie, neutropenie a trombocytopenie.

Průběžná analýza randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie použití bocepreviru/PEG IFN-alfa/ribavirinu u pacientů s HCV koinfikovaných HCV/HIV dosud neléčených při léčbě HCV ukázala, že 70,5 % pacientů užívajících boceprevir/PEG IFN-alfa/ ribavirin měl nedetekovatelnou HCV RNA ve 24. týdnu ve srovnání s 34,4 % pacientů na PEG IFN-alfa/ribavirin.

Metabolismus bocepreviru je zprostředkován hlavně aldo-keto reduktázami a CYP3A4 a CYP3A5. Boceprevir je také substrátem p-glykoproteinu (P-gp). Boceprevir je sám o sobě známý jako silný inhibitor CYP3A4/3A5 a léčiva metabolizovaná touto cestou mohou mít zvýšenou expozici při podávání s tímto přípravkem. Údaje in vitro ukázaly, že boceprevir neindukuje CYP3A4/5. Nedávné varování FDA (FDA Medwatch, 9. února 2012) a dopis váženého zdravotnického odborníka od společnosti Merck & Co, Inc. (USA) však překvapivě odhalily, že boceprevir snižuje expozici HIV ritonavirem posílených inhibitorů proteázy, které jsou substráty CYP3A4. Tyto nepublikované údaje naznačují, že boceprevir in vivo může působit jako induktor CYP3A4. Protichůdné výsledky studií lékových interakcí in vitro a in vivo nejsou neobvyklé. Klinický dopad těchto interakcí je v tuto chvíli nejasný. To má důsledky pro možné lékové interakce, pokud je boceprevir používán v kombinaci s cART u pacientů koinfikovaných HIV/HCV.

Mezi antiretrovirová léčiva, která se zdají být slibná pro použití u pacientů koinfikovaných HIV/HCV, je maravirok. Nedávný abstrakt konference naznačuje, že přidání maraviroku do antiretrovirového režimu u pacientů koinfikovaných HIV/HCV, kteří dosud nebyli léčeni anti-HCV, snižuje jaterní fibrózu. Maravirok se obvykle podává v dávce 300 mg dvakrát denně s jídlem nebo bez jídla, ale dávka se může měnit v závislosti na souběžně užívaných lécích pacienta. Maravirok neinhibuje žádný z hlavních enzymů CYP450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4) a nevykazuje žádné účinky na plazmatické koncentrace jiných molekul. Hlavními metabolickými cestami maraviroku jsou oxidace a N-dealkylace a studie in vitro prokázaly, že maravirok je primárně metabolizován CYP3A4. Současné užívání maraviroku se známými inhibitory CYP3A4 vyžaduje snížení dávkování maraviroku na 150 mg dvakrát denně, zatímco jeho užívání s induktory CYP3A4 vyžaduje užívání maraviroku 600 mg dvakrát denně.

Maravirok byl dobře snášen v různých klinických studiích s mírou vyřazení 4 až 6 % podobně jako placebo. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou infekce horních cest dýchacích (22,8 %), kašel (13,8 %), horečka (12,9 %), vyrážka (10,8 %), svalové příznaky (9,9 %) ), závratě a posturální závratě (8,7 %), bolesti břicha (8,2 %), nespavost (7,7 %) a zácpa (5,9 %) (19). Maravirok by měl být používán s opatrností u pacientů se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních příhod, protože byly hlášeny případy infarktu myokardu, posturální hypotenze a synkopy. Posturální hypotenze je závislá na dávce a je nepravděpodobné, že by se objevila při značených dávkách. Posturální hypotenze však může být znepokojivá, pokud dojde k lékovým interakcím bez řádné úpravy dávky maraviroku. Použití maraviroku 150 mg dvakrát denně ve studiích lékových interakcí v ustáleném stavu u zdravých dobrovolníků v přítomnosti silných inhibitorů CYP3A4 bylo dobře tolerováno.

Nebyla provedena žádná studie týkající se použití maraviroku s boceprevirem. Vzhledem k podobným metabolickým cestám, kterými se tyto molekuly ubírají, tj. CYP3A4, je pravděpodobné, že tyto molekuly budou interagovat. Není známo, zda boceprevir zvýší nebo sníží systémovou expozici maraviroku. Pro omezení potenciální toxicity a přerušení studie jsme se však rozhodli provést studii s maravirokem 150 mg dvakrát denně. Studie bude hodnotit účinky bocepreviru na farmakokinetiku maraviroku u zdravých dobrovolníků. Jelikož maravirok neinhibuje ani neindukuje izoenzymy CYP 450, neočekává se, že by maravirok ovlivňoval farmakokinetiku bocepreviru. Z tohoto důvodu jsme se rozhodli neměřit koncentrace bocepreviru.

Toto je fáze 1, jednocentrová, otevřená, zkřížená jednosekvenční studie lékových interakcí u zdravých bělochů. Populace ve studii je omezena na bělošské muže, aby se omezila farmakokinetická variabilita mezi pacienty. Bude zahrnuto jedenáct zdravých dobrovolníků. Budou dostávat maravirok 150 mg každých 12 hodin od 1. do 19. dne včetně. V den 5 bude proveden 12hodinový intenzivní farmakokinetický odběr vzorků k měření maraviroku v nepřítomnosti bocepreviru. Boceprevir 800 mg každých 8 hodin s jídlem bude zahájen 6. den a bude pokračovat do 19. dne včetně. 19. den bude opakován 12hodinový intenzivní farmakokinetický odběr vzorků k měření koncentrací maraviroku v přítomnosti bocepreviru. Koncentrace maraviroku bude v ustáleném stavu do 5. dne. Kromě toho bude 14 dní bocepreviru stačit ke studiu inhibice a indukce. Telefonická domluva bude probíhat 26. Celková délka studie pro subjekty je tedy 26 dní.

Primárním cílem studie je vyhodnotit účinky bocepreviru na farmakokinetiku maraviroku u zdravých dobrovolníků. Sekundárním cílem je určit vhodnou dávku maraviroku, která se má užívat při současném podávání s boceprevirem.