Die Auswirkungen des direkt wirkenden antiviralen Mittels Boceprevir auf die Pharmakokinetik von Maraviroc bei gesunden Freiwilligen

Koinfektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) und dem Hepatitis-C-Virus (HCV) sind aufgrund gemeinsamer Virusübertragungswege häufig. Nahezu 20 % der HIV-infizierten Patienten sind auch mit HCV infiziert, wobei die Prävalenz von HCV in der HIV-Bevölkerung je nach Übertragungsweg variiert. Trotz des Rückgangs der Mortalität und Morbidität bei HIV-infizierten Personen seit der Einführung der potenten antiretroviralen Kombinationstherapie (cART) stellt die HCV-bedingte Lebererkrankung im Endstadium (ESLD) heute eine der Haupttodesursachen bei diesen Patienten dar.

Die Ergebnisse der HCV-Behandlung in Bezug auf das anhaltende virologische Ansprechen (SVR) sind bei koinfizierten Patienten in der Regel schlechter, eine Behandlung mit pegyliertem Interferon-alpha (PEG IFN-alpha) / Ribavirin führt nur bei 40 bis 50 % der monoinfizierten Patienten und 30 % zum Erfolg % der koinfizierten Patienten. Bei HIV-koinfizierten Patienten empfehlen die vorliegenden Leitlinien zur Optimierung der HCV-Behandlung eine feste Behandlung mit PEG IFN-alpha/Ribavirin über 48 Wochen.

Die kürzlich erfolgte Einführung von Boceprevir und Telaprevir, zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen (DAAs) gegen HCV, hat den Behandlungsstandard für die Behandlung chronischer HCV-Infektionen mit Genotyp 1 geändert, wobei nun die AASLD-Praxisrichtlinien die Verwendung von Boceprevir oder Telaprevir in Kombination empfehlen mit PEG IFN-alpha/Ribavirin sowohl bei HCV-Mono-infizierten Behandlungsnaiven als auch bei erfahrenen Patienten. Es wurden noch keine Studien bei HCV-HIV-koinfizierten Patienten veröffentlicht.

Boceprevir ist ein neuartiger HCV-NS3-Serinprotease-Inhibitor (PI). In klinischen Studien mit behandlungsnaiven und erfahrenen Patienten erzielte dieser Wirkstoff in Kombination mit der Standardbehandlung (PEG IFN-alpha/Ribavirin) viel höhere SVR-Raten, wobei in klinischen Studien Raten von über 70 % erreicht wurden.

Boceprevir muss 800 mg (vier 200-mg-Kapseln) dreimal täglich (alle 7-9 Stunden) mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Boceprevir wird laut pharmakokinetischen Studien mit Einzel- und Mehrfachdosen bei gesunden Probanden in der Regel gut vertragen, mit ähnlichen Nebenwirkungen wie Placebo. Die schwerwiegenden Nebenwirkungen von Boceprevir werden beobachtet, wenn Boceprevir zusammen mit PEG-IFN alpha/Ribavirin verabreicht wird. Dazu gehören Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie.

Eine Zwischenanalyse einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Anwendung von Boceprevir/PEG-IFN-alpha/Ribavirin bei HCV-therapienaiven Patienten mit HCV/HIV-Koinfektion zeigte, dass 70,5 % der Patienten unter Boceprevir/PEG-IFN-alpha/ Ribavirin hatte nach 24 Wochen eine nicht nachweisbare HCV-RNA im Vergleich zu 34,4 % der Patienten unter PEG IFN-alpha/Ribavirin.

Der Metabolismus von Boceprevir wird hauptsächlich durch Aldo-Keto-Reduktasen und durch CYP3A4 und CYP3A5 vermittelt. Boceprevir ist auch ein Substrat von p-Glykoprotein (P-gp). Boceprevir selbst ist bekanntermaßen ein starker Inhibitor von CYP3A4/3A5, und Arzneimittel, die über diesen Stoffwechselweg metabolisiert werden, können eine erhöhte Exposition aufweisen, wenn sie zusammen mit diesem Produkt verabreicht werden. In-vitro-Daten haben gezeigt, dass Boceprevir CYP3A4/5 nicht induziert. Überraschenderweise haben jedoch eine kürzliche Warnung der FDA (FDA Medwatch, 9. Februar 2012) und ein Dear Health Care Professional Letter von Merck & Co, Inc. (USA) ergeben, dass Boceprevir die Exposition gegenüber HIV Ritonavir-verstärkten Protease-Inhibitoren verringert sind CYP3A4-Substrate. Diese unveröffentlichten Daten deuten darauf hin, dass Boceprevir in vivo möglicherweise als CYP3A4-Induktor wirkt. Widersprüchliche Ergebnisse von In-vitro- und In-vivo-Interaktionsstudien sind keine Seltenheit. Die klinischen Auswirkungen dieser Wechselwirkungen sind derzeit unklar. Dies hat Auswirkungen auf mögliche Arzneimittelwechselwirkungen, wenn Boceprevir in Kombination mit cART bei Patienten mit HIV/HCV-Koinfektion angewendet wird.

Unter den antiretroviralen Medikamenten, die vielversprechend für die Anwendung bei HIV/HCV-koinfizierten Patienten erscheinen, ist Maraviroc. Ein kürzlich erschienener Konferenzabstract legt nahe, dass die Zugabe von Maraviroc zu einem antiretroviralen Regime bei HIV/HCV-co-infizierten Patienten, die keine Anti-HCV-Therapie erhalten haben, die Leberfibrose verringert. Maraviroc wird normalerweise als 300 mg zweimal täglich mit oder ohne Nahrung gegeben, aber die Dosis kann sich abhängig von der Begleitmedikation des Patienten ändern. Maraviroc hemmt keines der wichtigsten CYP450-Enzyme (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4) und zeigt keine Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen anderer Moleküle. Die wichtigsten Stoffwechselwege von Maraviroc sind Oxidation und N-Dealkylierung, und In-vitro-Studien zeigten, dass Maraviroc hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert wird. Bei gleichzeitiger Anwendung von Maraviroc mit bekannten CYP3A4-Hemmern muss die Maraviroc-Dosis auf 150 mg zweimal täglich reduziert werden, während die Anwendung mit CYP3A4-Induktoren eine Anwendung von 600 mg Maraviroc zweimal täglich erfordert.

Maraviroc wurde in den verschiedenen klinischen Studien mit einer Drop-out-Rate von 4 bis 6 % ähnlich wie bei Placebo gut vertragen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Infektionen der oberen Atemwege (22,8 %), Husten (13,8 %), Fieber (12,9 %), Hautausschlag (10,8 %), Muskelbeschwerden (9,9 % ), Schwindel und Lagerungsschwindel (8,7 %), Bauchschmerzen (8,2 %), Schlaflosigkeit (7,7 %) und Obstipation (5,9 %) (19). Maraviroc sollte bei Patienten mit erhöhtem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse mit Vorsicht angewendet werden, da Fälle von Myokardinfarkt, orthostatischer Hypotonie und Synkopen berichtet wurden. Orthostatische Hypotonie ist dosisabhängig und tritt bei den angegebenen Dosen unwahrscheinlich auf. Eine orthostatische Hypotonie kann jedoch Anlass zur Sorge geben, wenn Arzneimittelwechselwirkungen ohne angemessene Dosisanpassungen von Maraviroc auftreten. Die Anwendung von Maraviroc 150 mg zweimal täglich in Steady-State-Arzneimittelwechselwirkungsstudien bei gesunden Probanden in Gegenwart von starken CYP3A4-Inhibitoren wurde gut vertragen.

Es wurde keine Studie zur Anwendung von Maraviroc mit Boceprevir durchgeführt. Angesichts der ähnlichen Stoffwechselwege, die diese Moleküle, also CYP3A4, nehmen, ist es wahrscheinlich, dass diese Moleküle interagieren. Es ist nicht bekannt, ob Boceprevir die systemische Exposition gegenüber Maraviroc erhöht oder verringert. Um die potenzielle Toxizität und Studienabbrüche zu begrenzen, haben wir uns jedoch entschieden, die Studie mit zweimal täglich 150 mg Maraviroc durchzuführen. Die Studie wird die Auswirkungen von Boceprevir auf die Pharmakokinetik von Maraviroc bei gesunden Probanden untersuchen. Da Maraviroc die CYP 450-Isoenzyme weder hemmt noch induziert, ist nicht zu erwarten, dass Maraviroc die Pharmakokinetik von Boceprevir beeinflusst. Aus diesem Grund haben wir uns entschieden, die Boceprevir-Konzentrationen nicht zu messen.

Dies ist eine Single-Center-, Open-Label-Crossover-Single-Sequence-Arzneimittelwechselwirkungsstudie der Phase 1 bei gesunden männlichen Kaukasiern. Die Studienpopulation ist auf männliche Kaukasier beschränkt, um die Schwankungen der Pharmakokinetik zwischen den Patienten zu begrenzen. Elf gesunde Freiwillige werden eingeschlossen. Sie erhalten von Tag 1 bis einschließlich 19 alle 12 Stunden 150 mg Maraviroc. An Tag 5 wird eine 12-stündige intensive pharmakokinetische Probenahme durchgeführt, um Maraviroc in Abwesenheit von Boceprevir zu messen. Boceprevir 800 mg alle 8 Stunden mit Nahrung wird an Tag 6 begonnen und bis einschließlich Tag 19 fortgesetzt. An Tag 19 wird eine 12-stündige intensive pharmakokinetische Probenahme wiederholt, um die Maraviroc-Konzentrationen in Gegenwart von Boceprevir zu messen. Die Maraviroc-Konzentration erreicht an Tag 5 den Steady-State. Darüber hinaus reichen 14 Tage Boceprevir aus, um die Hemmung und Induktion zu untersuchen. Eine telefonische Nachverfolgung erfolgt am 26. Tag. Somit beträgt die Gesamtstudiendauer für Probanden 26 Tage.

Das primäre Ziel der Studie ist die Bewertung der Wirkungen von Boceprevir auf die Pharmakokinetik von Maraviroc bei gesunden Probanden. Das sekundäre Ziel ist die Bestimmung der geeigneten Maraviroc-Dosis, die bei gleichzeitiger Gabe mit Boceprevir einzunehmen ist.