Suoravaikutteisen antiviraalisen aineen Boceprevirin vaikutukset maravirokin farmakokinetiikkaan terveillä vapaaehtoisilla

Samanaikainen infektio ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) ja hepatiitti C -viruksen (HCV) kanssa on yleistä viruksen yhteisten leviämistapojen vuoksi. Lähes 20 % HIV-tartunnan saaneista potilaista on myös HCV-tartunnan saaneita, ja HCV:n esiintyvyys HIV-populaatiossa vaihtelee tarttumisreitin mukaan. Huolimatta HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden kuolleisuuden ja sairastuvuuden vähenemisestä tehokkaan antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (cART) käyttöönoton jälkeen, HCV:hen liittyvä loppuvaiheen maksasairaus (ESLD) on nyt näiden potilaiden suurin kuolinsyy.

HCV-hoidon tulokset kestävän virologisen vasteen (SVR) suhteen ovat yleensä huonompia potilailla, joilla on samanaikainen infektio, pegyloitu interferoni-alfa (PEG IFN-alfa) / ribaviriinihoito johtaa menestykseen vain 40-50 %:lla mono-infektion saaneista potilaista ja 30 % koinfektoituneista potilaista. Potilaille, joilla on samanaikainen HIV-infektio, nykyiset ohjeet suosittelevat kiinteää PEG IFN-alfa / ribaviriinihoitojaksoa 48 viikon ajan HCV-hoidon optimoimiseksi.

Bosepreviirin ja telapreviirin, kahden HCV:tä vastaan ​​​​suoraan vaikuttavan antiviraalisen aineen (DAA) äskettäinen käyttöönotto muutti hoidon tasoa genotyypin 1 kroonisen HCV-infektion hoidossa, ja nyt AASLD:n käytännön ohjeissa suositellaan bosepreviirin tai telapreviirin käyttöä yhdessä. PEG IFN-alfa/ribaviriinin kanssa sekä HCV-mono-infektiota saaneilla potilailla, jotka eivät ole saaneet hoitoa aiemmin, että potilaille, jotka ovat saaneet hoitoa kokeneemmille potilaille. Tutkimuksia ei ole vielä julkaistu HCV-HIV-yhteisinfektiopotilailla.

Boceprevir on uusi HCV NS3 seriiniproteaasin estäjä (PI). Aiemmin hoitamattomilla ja kokeneilla potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa tämä aine saavutti yhdessä tavanomaisen hoidon (PEG IFN-alfa/ribaviriini) kanssa paljon suuremmat SVR-luvut, jotka saavuttivat yli 70 % kliinisissä tutkimuksissa.

Boceprevir on otettava 800 mg (neljä 200 mg:n kapselia) kolme kertaa päivässä (7-9 tunnin välein) ruoan kanssa. Bosepreviiri on yleensä hyvin siedetty terveillä vapaaehtoisilla tehdyn kerta- ja toistuvan annoksen farmakokinetiikkatutkimusten mukaan, ja haittavaikutukset ovat samanlaisia ​​kuin lumelääkkeellä. Bosepreviiriin liittyviä vakavia haittavaikutuksia havaitaan, kun bosepreviiria annetaan samanaikaisesti PEG-IFN alfa/ribaviriinin kanssa. Näitä ovat anemia, neutropenia ja trombosytopenia.

Välianalyysi satunnaistetusta kaksoissokkoutetusta lumekontrolloidusta tutkimuksesta, jossa käsiteltiin bosepreviirin/PEG IFN-alfan/ribaviriinin käyttöä HCV-hoitoa aiemmin saamattomilla HCV/HIV-yhteisinfektion saaneilla potilailla, osoitti, että 70,5 % potilaista, jotka saivat bosepreviiri/PEG IFN-alfa/ ribaviriinilla oli havaitsematon HCV-RNA viikon 24 kohdalla verrattuna 34,4 %:iin potilaista, jotka saivat PEG IFN-alfa/ribaviriinia.

Bosepreviirin metabolia välittyy pääasiassa aldoketoreduktaasien sekä CYP3A4:n ja CYP3A5:n välityksellä. Bosepreviiri on myös p-glykoproteiinin (P-gp) substraatti. Bosepreviirin tiedetään itsessään olevan voimakas CYP3A4/3A5:n estäjä, ja tällä reitillä metaboloituvat lääkkeet voivat lisätä altistusta, kun niitä annetaan tämän tuotteen kanssa. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että bosepreviiri ei indusoi CYP3A4/5:tä. Yllättäen kuitenkin FDA:n äskettäinen varoitus (FDA Medwatch, 9. helmikuuta 2012) ja Merck & Co, Inc:n (USA) Dear Health Care Professional Letter -kirje ovat paljastaneet, että bosepreviiri vähentää altistumista HIV-ritonaviiritehostetuille proteaasi-inhibiittoreille. ovat CYP3A4-substraatteja. Nämä julkaisemattomat tiedot viittaavat siihen, että bosepreviiri in vivo saattaa toimia CYP3A4:n indusoijana. Ristiriitaiset in vitro ja in vivo lääkkeiden yhteisvaikutustutkimustulokset eivät ole harvinaisia. Näiden yhteisvaikutusten kliininen vaikutus on tällä hetkellä epäselvä. Tällä on vaikutuksia mahdollisiin lääkkeiden yhteisvaikutuksiin, jos bosepreviiria käytetään yhdessä CART:n kanssa HIV/HCV-yhteisinfektiopotilailla.

Maravirokki on yksi niistä antiretroviraalisista lääkkeistä, jotka vaikuttavat lupaavilta käytettäviksi HIV/HCV-yhteisinfektiopotilailla. Äskettäinen konferenssin tiivistelmä viittaa siihen, että maravirokin lisääminen antiretroviraaliseen hoitoon HIV/HCV-yhteisinfektiopotilailla, jotka eivät ole saaneet anti-HCV-hoitoa, vähentää maksafibroosia. Maravirokia annetaan yleensä 300 mg kahdesti vuorokaudessa ruoan kanssa tai ilman, mutta annos voi muuttua potilaan samanaikaisten lääkkeiden mukaan. Maraviroki ei estä mitään tärkeimmistä CYP450-entsyymeistä (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4) eikä sillä ole vaikutusta muiden molekyylien pitoisuuksiin plasmassa. Maravirokin tärkeimmät aineenvaihduntareitit ovat hapetus ja N-dealkylaatio, ja in vitro -tutkimukset osoittivat, että maravirokki metaboloituu ensisijaisesti CYP3A4:n välityksellä. Maravirokin samanaikainen käyttö tunnettujen CYP3A4:n estäjien kanssa edellyttää maravirokin annoksen pienentämistä 150 mg:aan kahdesti vuorokaudessa, kun taas sen käyttö CYP3A4:n indusoijien kanssa edellyttää, että maravirokia käytetään 600 mg kahdesti vuorokaudessa.

Maravirokki oli hyvin siedetty useissa kliinisissä tutkimuksissa, ja keskeyttämisaste oli 4–6 % samanlainen kuin lumelääke. Yleisimmät sivuvaikutukset ovat ylähengitystieinfektiot (22,8 %), yskä (13,8 %), kuume (12,9 %), ihottuma (10,8 %), lihasperäiset oireet (9,9 %). ), huimaus ja asentohuimaus (8,7 %), vatsakipu (8,2 %), unettomuus (7,7 %) ja ummetus (5,9 %) (19). Maravirokia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on lisääntynyt sydän- ja verisuonitapahtumien riski, sillä sydäninfarkteja, posturaalista hypotensiota ja pyörtymistä on raportoitu. Posturaalinen hypotensio on annoksesta riippuvaista, eikä sitä todennäköisesti ilmene merkityillä annoksilla. Posturaalinen hypotensio voi kuitenkin olla huolestuttava, jos lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia esiintyy ilman, että maravirokin annosta muutetaan asianmukaisesti. Maravirokin 150 mg kahdesti vuorokaudessa käyttö vakaan tilan lääkeaineiden yhteisvaikutustutkimuksissa terveillä vapaaehtoisilla voimakkaiden CYP3A4-estäjien läsnä ollessa on ollut hyvin siedetty.

Tutkimuksia maravirokin käytöstä bosepreviirin kanssa ei ole tehty. Kun otetaan huomioon näiden molekyylien samankaltaiset metaboliset reitit eli CYP3A4, on todennäköistä, että nämä molekyylit ovat vuorovaikutuksessa. Ei tiedetä, lisääkö vai vähentääkö bosepreviiri systeemistä maravirokialtistusta. Mahdollisen toksisuuden ja tutkimuksen keskeyttämisen rajoittamiseksi olemme kuitenkin päättäneet tehdä tutkimuksen maravirokilla 150 mg kahdesti vuorokaudessa. Tutkimuksessa arvioidaan bosepreviirin vaikutuksia maravirokin farmakokinetiikkaan terveillä vapaaehtoisilla. Koska maravirokki ei estä eikä indusoi CYP 450 -isoentsyymejä, maravirokin ei odoteta vaikuttavan bosepreviirin farmakokinetiikkaan. Tästä syystä olemme päättäneet olla mittaamatta bosepreviiripitoisuuksia.

Tämä on vaiheen 1, yhden keskuksen, avoin, crossover yhden sekvenssin lääkeaineiden yhteisvaikutustutkimus terveillä valkoihoisilla miehillä. Tutkimuspopulaatio on rajoitettu valkoihoisiin miehiin potilaiden välisen farmakokineettisen vaihtelun rajoittamiseksi. Mukaan otetaan 11 tervettä vapaaehtoista. He saavat maravirokia 150 mg 12 tunnin välein päivinä 1–19. Päivänä 5 suoritetaan 12 tunnin intensiivinen farmakokineettinen näytteenotto maravirokin mittaamiseksi ilman bosepreviiria. Boceprevir 800 mg 8 tunnin välein ruoan kanssa aloitetaan 6. päivänä ja sitä jatketaan 19. päivään asti. Päivänä 19 toistetaan 12 tunnin intensiivinen farmakokineettinen näytteenotto maravirokin pitoisuuksien mittaamiseksi bosepreviirin läsnä ollessa. Maravirokin pitoisuus on vakaassa tilassa 5. päivään mennessä. Lisäksi 14 päivää bosepreviiria riittää eston ja induktion tutkimiseen. Puhelinseuranta tehdään 26. päivänä. Opintojen kokonaiskesto on siis 26 päivää.

Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida bosepreviirin vaikutuksia maravirokin farmakokinetiikkaan terveillä vapaaehtoisilla. Toissijaisena tavoitteena on määrittää sopiva maravirokiannos, joka otetaan, kun sitä annetaan samanaikaisesti bosepreviirin kanssa.