Os efeitos do agente antiviral de ação direta Boceprevir na farmacocinética do maraviroc em voluntários saudáveis

A co-infecção com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e o vírus da hepatite C (HCV) é frequente devido aos modos compartilhados de transmissão viral. Cerca de 20% dos pacientes infectados pelo HIV também estão infectados com o HCV, a prevalência do HCV na população com HIV varia de acordo com a via de transmissão. Apesar da diminuição da mortalidade e morbidade em indivíduos infectados pelo HIV desde a introdução da potente terapia antirretroviral combinada (cART), a doença hepática terminal (ESLD) relacionada ao HCV agora representa uma das principais causas de morte nesses pacientes.

Os resultados do tratamento do VHC em termos de resposta virológica sustentada (SVR) são geralmente piores em pacientes co-infectados, interferon-alfa peguilado (PEG IFN-alfa) / ribavirina levando ao sucesso em apenas 40 a 50% dos pacientes mono-infectados e 30 % de pacientes co-infectados. Em pacientes co-infectados com HIV, as diretrizes atuais recomendam um curso fixo de PEG IFN-alfa / ribavirina por 48 semanas para otimizar o tratamento do VHC.

A recente introdução de boceprevir e telaprevir, dois agentes antivirais de ação direta (DAAs) contra o VHC, mudou o padrão de tratamento para o tratamento da infecção crônica pelo VHC com genótipo 1, pelo que agora as diretrizes práticas da AASLD recomendam o uso de boceprevir ou telaprevir em combinação com PEG IFN-alfa/ribavirina em ambos os pacientes infectados com HCV virgens de tratamento e pacientes experientes. Ainda não foram publicados estudos em pacientes co-infectados pelo HCV-HIV.

Boceprevir é um novo inibidor da serina protease (IP) NS3 do VHC. Em estudos clínicos de pacientes experientes e virgens de tratamento, esse agente, em combinação com o tratamento padrão (PEG IFN-alfa/ribavirina), alcançou taxas de RVS muito maiores, atingindo taxas superiores a 70% em estudos clínicos.

Boceprevir deve ser tomado 800 mg (quatro cápsulas de 200 mg) três vezes ao dia (a cada 7-9 horas) com alimentos. Boceprevir é geralmente bem tolerado de acordo com estudos farmacocinéticos de dose única e múltipla em voluntários saudáveis ​​com efeitos adversos semelhantes ao placebo. Os efeitos adversos graves relacionados ao boceprevir são observados quando boceprevir é coadministrado com PEG-IFN alfa/ribavirina. Estes incluem anemia, neutropenia e trombocitopenia.

Uma análise interina de um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, do uso de boceprevir/PEG IFN-alfa/ribavirina em pacientes co-infectados sem tratamento prévio com VHC/HIV mostrou que 70,5% dos pacientes em tratamento com boceprevir/PEG IFN-alfa/ A ribavirina apresentou um ARN de VHC indetectável às 24 semanas, em comparação com 34,4% dos doentes tratados com PEG IFN-alfa/ribavirina.

O metabolismo de boceprevir é mediado principalmente por aldo-ceto redutases e por CYP3A4 e CYP3A5. Boceprevir também é um substrato da p-glicoproteína (P-gp). Boceprevir é por si só conhecido por ser um forte inibidor de CYP3A4/3A5 e drogas metabolizadas por esta via podem ter exposição aumentada quando administradas com este produto. Dados in vitro demonstraram que boceprevir não induz CYP3A4/5. Surpreendentemente, no entanto, um aviso recente do FDA (FDA Medwatch, 9 de fevereiro de 2012) e uma carta aos profissionais de saúde da Merck & Co, Inc. são substratos do CYP3A4. Esses dados não publicados sugerem que o boceprevir in vivo pode estar agindo como um indutor do CYP3A4. Resultados contraditórios de estudos de interação medicamentosa in vitro e in vivo não são incomuns. O impacto clínico dessas interações ainda não está claro. Isso tem implicações para possíveis interações medicamentosas se boceprevir for usado em combinação com cART em pacientes co-infectados por HIV/HCV.

Entre os antirretrovirais que parecem promissores para uso em pacientes coinfectados HIV/HCV está o maraviroc. Um resumo recente de uma conferência sugere que a adição de maraviroc a um regime antirretroviral em pacientes co-infectados por HIV/HCV virgens de terapia anti-HCV diminui a fibrose hepática. Maraviroc é geralmente administrado na dose de 300 mg duas vezes ao dia com ou sem alimentos, mas a dose pode mudar dependendo dos medicamentos concomitantes do paciente. Maraviroc não inibe nenhuma das principais enzimas CYP450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4) e não apresenta efeitos nas concentrações plasmáticas de outras moléculas. As principais vias metabólicas do maraviroc são a oxidação e a N-desalquilação e estudos in vitro demonstraram que o maraviroc é principalmente metabolizado pelo CYP3A4. O uso concomitante de maraviroc com inibidores conhecidos do CYP3A4 requer que a dosagem de maraviroc seja reduzida para 150 mg duas vezes ao dia, enquanto seu uso com indutores do CYP3A4 requer o uso de 600 mg de maraviroc duas vezes ao dia.

O maraviroc foi bem tolerado nos vários ensaios clínicos com uma taxa de abandono de 4 a 6% semelhante ao placebo. Os efeitos colaterais mais comuns são infecções do trato respiratório superior (22,8%), tosse (13,8%), febre (12,9%), erupção cutânea (10,8%), sintomas musculares (9,9% ), tontura e tontura postural (8,7%), dor abdominal (8,2%), insônia (7,7%) e constipação (5,9%) (19). Maraviroc deve ser usado com cautela em pacientes com risco aumentado de eventos cardiovasculares, pois foram relatados casos de infarto do miocárdio, hipotensão postural e síncope. A hipotensão postural está relacionada com a dose e é improvável que ocorra com as doses indicadas. No entanto, a hipotensão postural pode ser motivo de preocupação se ocorrerem interações medicamentosas sem os ajustes adequados da dose de maraviroc. O uso de maraviroc 150 mg BID em estudos de interação medicamentosa em estado estacionário em voluntários saudáveis ​​na presença de inibidores potentes do CYP3A4 foi bem tolerado.

Nenhum estudo sobre o uso de maraviroc com boceprevir foi realizado. Dadas as rotas metabólicas semelhantes percorridas por essas moléculas, ou seja, CYP3A4, é provável que essas moléculas interajam. Não se sabe se o boceprevir aumentará ou diminuirá a exposição sistêmica ao maraviroc. No entanto, para limitar a toxicidade potencial e as descontinuações do estudo, optamos por realizar o estudo com maraviroc 150 mg duas vezes ao dia. O estudo avaliará os efeitos do boceprevir na farmacocinética do maraviroc em voluntários saudáveis. Como maraviroc não inibe nem induz isoenzimas CYP 450, não se espera que maraviroc influencie a farmacocinética de boceprevir. Por esta razão, optamos por não medir as concentrações de boceprevir.

Este é um estudo de interação fármaco-fármaco de fase 1, de centro único, aberto, cruzado, de sequência única, em homens caucasianos saudáveis. A população do estudo é limitada a homens caucasianos para limitar a variabilidade farmacocinética entre pacientes. Onze voluntários saudáveis ​​serão incluídos. Eles receberão maraviroc 150 mg a cada 12 horas, dos dias 1 ao 19, inclusive. No dia 5, será feita uma amostragem farmacocinética intensiva de 12 horas para medir o maraviroc na ausência de boceprevir. Boceprevir 800 mg a cada 8 horas com alimentos será iniciado no dia 6 e continuado até o dia 19 inclusive. No dia 19, a amostragem farmacocinética intensiva de 12 horas será repetida para medir as concentrações de maraviroc na presença de boceprevir. A concentração de maraviroc estará em estado estacionário no dia 5. Além disso, 14 dias de boceprevir serão suficientes para estudar a inibição e indução. Um acompanhamento por telefone será feito no dia 26. Assim, a duração total do estudo para os indivíduos é de 26 dias.

O objetivo primário do estudo é avaliar os efeitos do boceprevir na farmacocinética do maraviroc em voluntários saudáveis. O objetivo secundário é determinar a dose apropriada de maraviroc a ser tomada quando administrada concomitantemente com boceprevir.