Gli effetti dell'agente antivirale ad azione diretta Boceprevir sulla farmacocinetica di Maraviroc in volontari sani

La coinfezione con il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e il virus dell'epatite C (HCV) è frequente a causa delle modalità condivise di trasmissione virale. Quasi il 20% dei pazienti con infezione da HIV è anche infetto da HCV, la prevalenza dell'HCV nella popolazione HIV varia a seconda della via di trasmissione. Nonostante la diminuzione della mortalità e della morbilità negli individui con infezione da HIV dall'introduzione della potente terapia antiretrovirale di combinazione (cART), la malattia epatica allo stadio terminale (ESLD) correlata all'HCV rappresenta ora una delle principali cause di morte in questi pazienti.

Gli esiti del trattamento dell'HCV in termini di risposta virologica sostenuta (SVR) sono solitamente peggiori nei pazienti co-infetti, il trattamento con interferone alfa pegilato (PEG IFN-alfa)/ribavirina ha portato al successo solo nel 40-50% dei pazienti mono-infetti e 30 % di pazienti co-infetti. Nei pazienti con co-infezione da HIV, le presenti linee guida raccomandano un ciclo fisso di PEG IFN-alfa/ribavirina per 48 settimane per ottimizzare il trattamento dell'HCV.

La recente introduzione di boceprevir e telaprevir, due agenti antivirali ad azione diretta (DAA) contro l'HCV, ha cambiato lo standard di cura per il trattamento dell'infezione cronica da HCV con genotipo 1, per cui ora le linee guida pratiche AASLD raccomandano l'uso di boceprevir o telaprevir in combinazione con PEG IFN-alfa/ribavirina sia in pazienti con infezione singola da HCV naïve al trattamento che in pazienti con esperienza. Non sono ancora stati pubblicati studi su pazienti co-infetti da HCV-HIV.

Boceprevir è un nuovo inibitore della serina proteasi (PI) dell'HCV NS3. Negli studi clinici su pazienti naïve al trattamento ed esperti, questo agente, in combinazione con lo standard di cura (PEG IFN-alfa/ribavirina), ha raggiunto tassi di SVR molto maggiori, raggiungendo tassi superiori al 70 % negli studi clinici.

Boceprevir deve essere assunto 800 mg (quattro capsule da 200 mg) tre volte al giorno (ogni 7-9 ore) con il cibo. Boceprevir è generalmente ben tollerato in base a studi di farmacocinetica a dose singola e multipla in volontari sani con effetti avversi simili al placebo. Gli effetti avversi gravi correlati a boceprevir si osservano quando boceprevir è co-somministrato con PEG-IFN alfa/ribavirina. Questi includono anemia, neutropenia e trombocitopenia.

Un'analisi ad interim di uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo sull'uso di boceprevir/PEG IFN-alfa/ribavirina in pazienti co-infetti da HCV/HIV naïve al trattamento con HCV ha mostrato che il 70,5% dei pazienti trattati con boceprevir/PEG IFN-alfa/ la ribavirina presentava un RNA dell'HCV non rilevabile a 24 settimane rispetto al 34,4% dei pazienti trattati con PEG IFN-alfa/ribavirina.

Il metabolismo di boceprevir è mediato principalmente da aldo-cheto reduttasi e da CYP3A4 e CYP3A5. Boceprevir è anche un substrato della p-glicoproteina (P-gp). Boceprevir è di per sé noto per essere un forte inibitore del CYP3A4/3A5 e i farmaci metabolizzati da questa via possono avere una maggiore esposizione quando somministrati con questo prodotto. I dati in vitro hanno dimostrato che boceprevir non induce il CYP3A4/5. Sorprendentemente, tuttavia, un recente avviso della FDA (FDA Medwatch, 9 febbraio 2012) e una lettera di un caro professionista sanitario di Merck & Co, Inc. (USA) hanno rivelato che boceprevir riduce l'esposizione agli inibitori della proteasi dell'HIV potenziati con ritonavir che sono substrati del CYP3A4. Questi dati non pubblicati suggeriscono che boceprevir in vivo potrebbe agire come induttore del CYP3A4. Non sono rari i risultati contraddittori degli studi di interazione farmacologica in vitro e in vivo. L'impatto clinico di queste interazioni è al momento poco chiaro. Ciò ha implicazioni per possibili interazioni farmacologiche se boceprevir viene utilizzato in combinazione con cART in pazienti co-infetti da HIV/HCV.

Tra i farmaci antiretrovirali che sembrano promettenti per essere utilizzati nei pazienti co-infetti da HIV/HCV c'è il maraviroc. Un recente abstract di una conferenza suggerisce che l'aggiunta di maraviroc a un regime antiretrovirale in pazienti co-infetti da HIV/HCV naïve alla terapia anti-HCV riduce la fibrosi epatica. Maraviroc viene generalmente somministrato alla dose di 300 mg due volte al giorno con o senza cibo, ma la dose può variare a seconda dei farmaci concomitanti del paziente. Maraviroc non inibisce nessuno dei principali enzimi CYP450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4) e non mostra alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di altre molecole. Le principali vie metaboliche di maraviroc sono l'ossidazione e la N-dealchilazione e studi in vitro hanno dimostrato che maraviroc è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. L'uso concomitante di maraviroc con noti inibitori del CYP3A4 richiede la riduzione del dosaggio di maraviroc a 150 mg due volte al giorno, mentre il suo uso con induttori del CYP3A4 richiede l'uso di maraviroc a 600 mg due volte al giorno.

Maraviroc è stato ben tollerato nei vari studi clinici con un tasso di abbandono dal 4 al 6 % simile al placebo. Gli effetti indesiderati più comuni sono infezioni del tratto respiratorio superiore (22,8 %), tosse (13,8 %), febbre (12,9 %), rash (10,8 %), sintomi muscolari (9,9 % ), vertigini e vertigini posturali (8,7 %), dolori addominali (8,2 %), insonnia (7,7 %) e stitichezza (5,9%) (19). Maraviroc deve essere usato con cautela nei pazienti con un aumentato rischio di eventi cardiovascolari in quanto sono stati segnalati casi di infarto del miocardio, ipotensione posturale e sincope. L'ipotensione posturale è dose-correlata ed è improbabile che si verifichi alle dosi indicate. Tuttavia, l'ipotensione posturale può destare preoccupazione se si verificano interazioni farmacologiche senza un adeguato aggiustamento della dose di maraviroc. L'uso di maraviroc 150 mg due volte al giorno in studi di interazione farmacologica allo stato stazionario in volontari sani in presenza di potenti inibitori del CYP3A4 è stato ben tollerato.

Non è stato condotto alcuno studio riguardante l'uso di maraviroc con boceprevir. Date le vie metaboliche simili seguite da queste molecole, cioè CYP3A4, è probabile che queste molecole interagiscano. Non è noto se boceprevir aumenti o diminuisca l'esposizione sistemica a maraviroc. Per limitare la potenziale tossicità e le interruzioni dello studio, tuttavia, abbiamo scelto di condurre lo studio con maraviroc 150 mg due volte al giorno. Lo studio valuterà gli effetti di boceprevir sulla farmacocinetica di maraviroc in volontari sani. Poiché maraviroc non inibisce né induce gli isoenzimi CYP 450, non si prevede che maraviroc influenzi la farmacocinetica di boceprevir. Per questo motivo, abbiamo scelto di non misurare le concentrazioni di boceprevir.

Questo è uno studio di fase 1, a centro singolo, in aperto, crossover a sequenza singola sull'interazione farmaco-farmaco in maschi caucasici sani. La popolazione dello studio è limitata ai maschi caucasici per limitare la variabilità farmacocinetica interpaziente. Saranno inclusi undici volontari sani. Riceveranno maraviroc 150 mg ogni 12 ore dal giorno 1 al giorno 19 inclusi. Il giorno 5, verrà effettuato un campionamento farmacocinetico intensivo di 12 ore per misurare maraviroc in assenza di boceprevir. Boceprevir 800 mg ogni 8 ore con il cibo verrà iniziato il giorno 6 e proseguito fino al giorno 19 incluso. Il giorno 19, sarà ripetuto il campionamento farmacocinetico intensivo di 12 ore per misurare le concentrazioni di maraviroc in presenza di boceprevir. La concentrazione di maraviroc sarà allo stato stazionario entro il giorno 5. Inoltre, 14 giorni di boceprevir saranno sufficienti per studiare l'inibizione e l'induzione. Un follow-up telefonico verrà effettuato il giorno 26. Pertanto, la durata totale dello studio per i soggetti è di 26 giorni.

L'obiettivo primario dello studio è valutare gli effetti di boceprevir sulla farmacocinetica di maraviroc in volontari sani. L'obiettivo secondario è determinare la dose appropriata di maraviroc da assumere quando somministrato in concomitanza con boceprevir.