Wpływ bezpośrednio działającego środka przeciwwirusowego, boceprewiru, na farmakokinetykę marawiroku u zdrowych ochotników

Współzakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) i wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) jest częste ze względu na wspólne drogi przenoszenia wirusa. Blisko 20% pacjentów zakażonych wirusem HIV jest również zakażonych HCV, a częstość występowania HCV w populacji HIV różni się w zależności od drogi transmisji. Pomimo spadku śmiertelności i zachorowalności u osób zakażonych wirusem HIV od czasu wprowadzenia silnej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (cART), schyłkowa choroba wątroby związana z HCV (ESLD) stanowi obecnie główną przyczynę śmierci tych pacjentów.

Wyniki leczenia HCV pod względem trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) są zwykle gorsze u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem, leczenie pegylowanym interferonem-alfa (PEG IFN-alfa) / rybawiryną prowadzi do sukcesu tylko u 40 do 50% pacjentów z pojedynczą infekcją i 30 % współzakażonych pacjentów. U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem HIV obecne wytyczne zalecają stałą terapię PEG IFN-alfa/rybawiryna przez 48 tygodni w celu optymalizacji leczenia HCV.

Niedawne wprowadzenie boceprewiru i telaprewiru, dwóch bezpośrednio działających leków przeciwwirusowych (DAA) przeciwko HCV, zmieniło standard postępowania w leczeniu przewlekłego zakażenia HCV genotypem 1, w związku z czym obecnie wytyczne AASLD zalecają stosowanie boceprewiru lub telaprewiru w skojarzeniu z PEG IFN-alfa/rybawiryną zarówno u pacjentów zakażonych HCV, którzy nie byli wcześniej leczeni, jak i byli leczeni. Nie opublikowano jeszcze żadnych badań dotyczących pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HCV i HIV.

Boceprewir jest nowym inhibitorem proteazy serynowej (PI) HCV NS3. W badaniach klinicznych z udziałem wcześniej nieleczonych i doświadczonych pacjentów lek ten, w połączeniu ze standardowym leczeniem (PEG IFN-alfa/rybawiryna), osiągnął znacznie większy odsetek SVR, osiągając w badaniach klinicznych odsetek wyższy niż 70%.

Boceprewir należy przyjmować w dawce 800 mg (cztery kapsułki po 200 mg) trzy razy dziennie (co 7-9 godzin) z jedzeniem. Boceprewir jest zwykle dobrze tolerowany, zgodnie z badaniami farmakokinetyki pojedynczej i wielokrotnej dawki u zdrowych ochotników, z działaniami niepożądanymi podobnymi do placebo. Poważne działania niepożądane związane z boceprewirem obserwuje się podczas jednoczesnego podawania boceprewiru z PEG-IFN alfa/rybawiryną. Należą do nich niedokrwistość, neutropenia i małopłytkowość.

Wstępna analiza randomizowanego badania z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo, dotyczącego stosowania boceprewiru/PEG IFN-alfa/rybawiryny u nieleczonych wcześniej HCV pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HCV/HIV wykazała, że ​​70,5% pacjentów przyjmujących boceprewir/PEG IFN-alfa/ rybawiryna miała niewykrywalne RNA HCV po 24 tygodniach w porównaniu z 34,4% pacjentów otrzymujących PEG IFN-alfa/rybawirynę.

W metabolizmie boceprewiru pośredniczą głównie reduktazy aldo-keto oraz CYP3A4 i CYP3A5. Boceprewir jest także substratem p-glikoproteiny (P-gp). Wiadomo, że sam boceprewir jest silnym inhibitorem CYP3A4/3A5, a leki metabolizowane w ten sposób mogą zwiększać ekspozycję, gdy są podawane z tym produktem. Dane z badań in vitro wykazały, że boceprewir nie indukuje CYP3A4/5. Niespodziewanie jednak, niedawne ostrzeżenie FDA (FDA Medwatch, 9 lutego 2012 r.) oraz list do szanownego pracownika służby zdrowia od firmy Merck & Co, Inc. (USA) ujawniły, że boceprewir zmniejsza ekspozycję na inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem HIV, które są substratami CYP3A4. Te niepublikowane dane sugerują, że in vivo boceprewir może działać jako induktor CYP3A4. Sprzeczne wyniki badań interakcji leków in vitro i in vivo nie należą do rzadkości. Kliniczny wpływ tych interakcji jest obecnie niejasny. Ma to wpływ na możliwe interakcje lek-lek, jeśli boceprewir jest stosowany w skojarzeniu z cART u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV/HCV.

Wśród leków antyretrowirusowych, które wydają się obiecujące do zastosowania u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV/HCV, jest marawirok. Niedawne streszczenie konferencji sugeruje, że dodanie marawiroku do schematu leczenia przeciwretrowirusowego u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV/HCV, którzy nie byli wcześniej leczeni anty-HCV, zmniejsza zwłóknienie wątroby. Marawirok podaje się zwykle w dawce 300 mg dwa razy na dobę z posiłkiem lub bez, ale dawka może się zmieniać w zależności od leków przyjmowanych jednocześnie przez pacjenta. Marawirok nie hamuje żadnego z głównych enzymów CYP450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4) i nie wykazuje żadnego wpływu na stężenia innych cząsteczek w osoczu. Główne szlaki metaboliczne marawiroku to utlenianie i N-dealkilacja, a badania in vitro wykazały, że marawirok jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Jednoczesne stosowanie marawiroku ze znanymi inhibitorami CYP3A4 wymaga zmniejszenia dawki marawiroku do 150 mg dwa razy na dobę, podczas gdy jego stosowanie z induktorami CYP3A4 wymaga podania marawiroku w dawce 600 mg dwa razy na dobę.

Marawirok był dobrze tolerowany w różnych badaniach klinicznych, a odsetek osób przerywających leczenie wynosił od 4 do 6%, podobnie jak w przypadku placebo. Najczęstsze działania niepożądane to infekcje górnych dróg oddechowych (22,8 %), kaszel (13,8 %), gorączka (12,9 %), wysypka (10,8 %), objawy mięśniowe (9,9 % ), zawroty głowy i zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała (8,7 %), bóle brzucha (8,2 %), bezsenność (7,7 %) i zaparcia (5,9 %) (19). Marawirok należy stosować ostrożnie u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych, ponieważ zgłaszano przypadki zawału mięśnia sercowego, niedociśnienia ortostatycznego i omdleń. Niedociśnienie ortostatyczne jest zależne od dawki i jest mało prawdopodobne, aby wystąpiło przy dawkach podanych na etykiecie. Jednak niedociśnienie ortostatyczne może budzić obawy, jeśli wystąpią interakcje lekowe bez odpowiedniego dostosowania dawki marawiroku. Stosowanie marawiroku w dawce 150 mg dwa razy na dobę w badaniach interakcji lekowych w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników w obecności silnych inhibitorów CYP3A4 było dobrze tolerowane.

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania marawiroku z boceprewirem. Biorąc pod uwagę podobne szlaki metaboliczne, którymi podążają te cząsteczki, czyli CYP3A4, prawdopodobne jest, że cząsteczki te będą wchodzić w interakcje. Nie wiadomo, czy boceprewir zwiększy, czy zmniejszy ogólnoustrojową ekspozycję na marawirok. Aby jednak ograniczyć potencjalną toksyczność i przerwanie badania, zdecydowaliśmy się przeprowadzić badanie z użyciem marawiroku w dawce 150 mg dwa razy na dobę. W badaniu zostanie oceniony wpływ boceprewiru na farmakokinetykę marawiroku u zdrowych ochotników. Ponieważ marawirok nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP 450, nie oczekuje się, aby marawirok wpływał na farmakokinetykę boceprewiru. Z tego powodu zdecydowaliśmy się nie mierzyć stężeń boceprewiru.

Jest to jednoośrodkowe, otwarte, skrzyżowane badanie fazy 1 dotyczące interakcji lek-lek u zdrowych mężczyzn rasy kaukaskiej. Badana populacja jest ograniczona do mężczyzn rasy kaukaskiej, aby ograniczyć międzyosobniczą zmienność farmakokinetyczną. Zostanie włączonych jedenastu zdrowych ochotników. Będą otrzymywać marawirok w dawce 150 mg co 12 godzin od dnia 1 do dnia 19 włącznie. W dniu 5 zostanie pobrane 12-godzinne intensywne pobieranie próbek farmakokinetycznych w celu oznaczenia marawiroku przy braku boceprewiru. Boceprewir 800 mg co 8 godzin z jedzeniem rozpocznie się w dniu 6 i będzie kontynuowany do dnia 19 włącznie. W dniu 19 zostanie powtórzone 12-godzinne intensywne pobieranie próbek farmakokinetycznych w celu zmierzenia stężenia marawiroku w obecności boceprewiru. Stężenie marawiroku osiągnie stan stacjonarny do dnia 5. Ponadto 14 dni boceprewiru wystarczy do zbadania hamowania i indukcji. Konsultacja telefoniczna zostanie przeprowadzona w dniu 26. Zatem całkowity czas trwania badania dla badanych wynosi 26 dni.

Głównym celem badania jest ocena wpływu boceprewiru na farmakokinetykę marawiroku u zdrowych ochotników. Drugorzędnym celem jest określenie odpowiedniej dawki marawiroku, jaką należy przyjąć w przypadku jednoczesnego podawania z boceprewirem.