クロピドグレルに対する反応性が低い糖尿病患者における抗血小板治療をチカグレロールに変更した場合の効果 (MATTIS-D)

背景 クロピドグレルで治療された患者の血小板反応性をモニタリングし、その結果に応じて治療を調整するという概念は、近年激しい議論の対象となっている。 クロピドグレルに対する抗血小板反応には大きなばらつきがあり、反応が低い患者（より正確には治療血小板反応性が高い患者）では有害な心臓イベント（主にステント血栓症）のリスクが高いという明確で一貫した証拠がある。心筋梗塞。 しかし、クロピドグレルに対する血小板の反応性と反応をモニタリングし、それに応じて治療を調整する（クロピドグレルの維持用量を増やす）という戦略を検討した唯一の大規模ランダム化試験であるGRAVITAS試験は陰性であった。 したがって、生理学的観点からは、これほど変動が大きい薬剤の効果を監視することは合理的であると思われますが（応答性の低さに伴う予後不良）、日常的な監視を裏付ける臨床的証拠は不足しています。 GRAVITAS 研究の否定的な結果を分析する場合、2 つの主な要因を議論する必要があります。1 つは非常に低い臨床有害事象率 (各研究グループで 2.3%) はおそらく低リスクの患者集団を反映していること、もう 1 つは高リスクを克服するために選択された戦略です。血小板反応性（HTPR）の治療 - クロピドグレルの維持用量を1日75 mgから150 mgに増量しますが、これは多くの患者においてクロピドグレルのHTPRを克服するのに効果がないことが現在知られています。

GRAVITAS 研究のこれらの潜在的な限界を考慮して、研究者らは以下の側面に基づいた研究を提案しています。

1. クロピドグレル HTPR を克服するための強力な戦略 - チカグレロルによる治療。クロピドグレルに対する低反応性を克服することが明らかに示されています。
2. 高リスク集団 - 治療を受けている糖尿病患者のみ（BARI-2D 研究では、1 年後の主要な心血管イベントの発生率が 10 ～ 12% であることが示されています）。
3. 複合臨床エンドポイントではなく、主要エンドポイントは、経皮的冠動脈インターベンション (PCI) 後の CK-MB またはトロポニンの上昇率になります。これは一貫して心血管有害事象の高いリスクと関連しており、約 100 分の 1 の割合で発生します。クロピドグレルに対する反応が低い患者では35％。

この研究の目的は、PCIを受けている糖尿病患者のクロピドグレル治療中の血小板反応性をモニタリングし、HTPR患者の治療をチカグレロルに変更するという戦略が、PCI後の心筋酵素上昇率の低下と関連しているかどうかを評価することである。

方法

次のセクションの包含基準と除外基準を参照してください。

クロピドグレル 1 日あたり 75 mg で慢性的に治療されている患者は、この治療計画の下で血小板機能検査を受けます。 クロピドグレルを投与されていない患者には、クロピドグレルを300 mgの負荷量で投与し、この負荷量の約12～24時間後に検査を行う。 すべての患者に対して、冠動脈造影検査の前に血小板機能検査が行われます。

血小板機能検査は、HTPR を定義するために 208 反応単位以上のカットオフ値を使用して、VerifyNow P2Y12 アッセイ (Accumetrics Inc.) で実行されます。

HTPR患者は、チカグレロルまたは追加のクロピドグレルのいずれかを受ける群に1:1で無作為に割り当てられます。

チカグレロール レジメン: 冠動脈造影検査の 1 ～ 2 時間前に 180 mg を投与し、その後 PCI が実施された場合には 90 mg を 1 日 2 回、30 日間投与します。 30日後、患者は病院内の特別研究クリニックに招待され、治療はクロピドグレル（300mgの負荷で、その後は1日75mgをさらに11か月間、合計1年間）に切り替えられます。 30 日間のチカグレロル期間が選択されたのは、以前の研究で、血小板の過剰反応性とクロピドグレルに対する反応の低下が PCI 後の最初の数日間に顕著であり、処置後 30 日以内に大幅に治まることが示されているためです。 さらに、ステント血栓症のほとんどのケースは、PCI 後 1 か月以内に発生します。

クロピドグレルレジメン：冠動脈造影の1～2時間前に300mgを投与し（患者が受けた以前の300mg負荷または慢性クロピドグレル療法に加えて）、その後、1日75mgを1年間投与した場合、PCIが実施された。

研究者らは、PCIを受ける予定のHTPR患者計200人を登録することを目指している（各群100人）（チカグレロル対クロピドグレル継続）。 PCIを受けない患者は研究から撤退する。

PCI中のステントの選択は術者の裁量に任されますが、すべての患者の糖尿病の状態を考慮すると、薬剤溶出性ステントの使用が推奨されます。 PCI は、標準的な慣行およびオペレーターの好み (アクセス、拡張前および拡張後などに関して) に従って実行されます。 救済状況でない限り、糖タンパク質 IIb/IIIa 阻害剤の使用は推奨されません。 糖タンパク質 IIb/IIIa 阻害剤の投与を受ける患者は分析から除外されます。

追加の VerifyNow P2Y12 検査は、初回 HTPR 患者 200 名を対象に、PCI 後 20 ～ 24 時間後に実施されます。この時点でトロポニンとCK-MBレベルも評価されます。

主要評価項目: PCI の 20 ～ 24 時間後に測定されたトロポニンまたは CK-MB の上昇率 (正常の上限を超え、正常の上限の 3 倍を超える)。

二次エンドポイント：30日時点での死亡、心筋梗塞、または緊急の標的血管血行再建術を含む主要な有害な心血管エンドポイントの割合。

サンプルサイズの計算: クロピドグレルに対する反応が低い患者における PCI 後の CK-MB またはトロポニン上昇率が 35% であると仮定すると、各グループの患者が 100 人であれば、グループ間の主要評価項目の 50% の差を検出できます (50チカグレロールによる心筋酵素上昇率の減少率 (%)、アルファ値は 0.05、検出力は 0.80 です。 208 VerifyNow カットオフ値を使用して HTPR 率が 40% であると仮定すると、200 人の HTPR 患者を特定するには、500 人の患者をスクリーニングする必要があります (PCI を必要とせず研究から撤退する患者は考慮していません)。