A Ticagrelorra történő thrombocyta-aggregáció-ellenes kezelés módosításának hatása cukorbetegeknél és alacsony Clopidogrelre reagáló betegeknél (MATTIS-D)

HÁTTÉR A klopidogrellel kezelt betegek thrombocyta-reaktivitásának monitorozásának és a kezelés eredményeinek megfelelő testreszabásának koncepciója heves vita tárgyát képezte az elmúlt években. Egyértelmű és következetes bizonyítékok állnak rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a klopidogrélre adott thrombocyta-aggregáció-ellenes válasz nagy eltéréseket mutat, és hogy az alacsony válaszreakciót mutató betegek (pontosabban: magas a kezelésre adott thrombocyta-reaktivitás) fokozott kockázatnak vannak kitéve a nemkívánatos kardiális eseményeknek - főként a stent trombózisnak és miokardiális infarktus. Azonban az egyetlen nagy randomizált vizsgálat, amely a thrombocyta-reaktivitás és a klopidogrélre adott válasz nyomon követésének és a kezelés ennek megfelelő személyre szabásának stratégiáját vizsgálta – a GRAVITAS vizsgálat – negatív volt. Így, bár fiziológiai szempontból ésszerűnek tűnik egy ilyen széles variabilitású (és alacsony válaszreakcióhoz kapcsolódó rossz prognózisú) gyógyszer hatásainak nyomon követése, hiányoznak a rutinszerű monitorozást alátámasztó klinikai bizonyítékok. A GRAVITAS vizsgálat negatív eredményeinek elemzése során két fő tényezőt kell megvitatni: a nagyon alacsony klinikai mellékhatások arányát (2,3% a vizsgálati csoportok mindegyikében), amely valószínűleg alacsony kockázatú betegpopulációt tükröz, és a magas kockázat leküzdésére választott stratégiát. kezelési trombocita reaktivitás (HTPR) – a fenntartó klopidogrél adag napi 75 mg-ról napi 150 mg-ra történő emelése, amelyről jelenleg ismert, hogy sok betegnél nem hatékony a clopidogrel HTPR leküzdésében.

A GRAVITAS-tanulmány ezen lehetséges korlátaira tekintettel a kutatók a következő szempontokon alapuló vizsgálatot javasolnak:

1. Hatékony stratégia a clopidogrel HTPR leküzdésére – ticagrelor-kezelés, amelyről egyértelműen kimutatták, hogy legyőzi a clopidogrelre adott alacsony választ.
2. Magasabb kockázatú populáció – csak kezelt cukorbetegek (a BARI-2D vizsgálat szerint 10-12%-os arányban fordulnak elő súlyos kardiovaszkuláris események 1 év után).
3. Összetett klinikai végpont helyett az elsődleges végpont a CK-MB vagy a troponin emelkedés mértéke lesz perkután coronaria intervenciót (PCI) követően, amelyet következetesen a szív- és érrendszeri nemkívánatos események magasabb kockázatával társítottak, és kb. 35% azoknál a betegeknél, akiknél a klopidogrél nem reagált.

A vizsgálat célja annak felmérése, hogy a PCI-n átesett cukorbetegeknél a clopidogrel-kezelés alatt a vérlemezke-reaktivitás monitorozása, illetve a HTPR-ben szenvedő betegeknél a ticagrelor-kezelés módosítása összefüggésben van-e a PCI-t követően a szívizomenzimek alacsonyabb arányával.

MÓD

Lásd a felvételi és kizárási kritériumokat a következő szakaszokban.

A krónikusan napi 75 mg klopidogrellel kezelt betegeknél ennek a kezelési rendnek megfelelően vérlemezke-funkciós vizsgálatot kell végezni. Azok a betegek, akik még nem szedtek klopidogrél, 300 mg telítő klopidogrél kapnak, és körülbelül 12-24 órával a telítő adag után megvizsgálják őket. A koszorúér angiográfia előtt minden betegnél thrombocyta-funkciós vizsgálatot kell végezni.

A thrombocytafunkció-tesztet a VerifyNow P2Y12 teszttel (Accumetrics Inc.) végzik el, ≥ 208 reakcióegység határértéket használva a HTPR meghatározásához.

A HTPR-ben szenvedő betegeket 1:1 arányban randomizálják, hogy ticagrelort vagy további clopidogrelt kapjanak.

Ticagrelor kezelés: 180 mg 1-2 órával a koszorúér angiográfia előtt, majd 90 mg naponta kétszer 30 napon keresztül PCI elvégzése esetén. 30 nap elteltével a beteget behívják egy speciális kórházi kutatóklinikára, és a kezelését átállítják klopidogrélre (300 mg-os terhelés mellett, majd ezt követően napi 75 mg-mal további 11 hónapig – összesen 1 évig). A 30 napos ticagrelor periódusra azért esett a választás, mert korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy a thrombocyta-hiperreaktivitás és a clopidogrelre adott alacsony válaszreakció a PCI utáni első napokban szembetűnő, és az eljárást követő 30 napon belül jelentősen csökken. Ezenkívül a legtöbb stent trombózis a PCI-t követő első hónapban fordul elő.

Clopidogrel kezelés: 300 mg 1-2 órával a koszorúér angiográfia előtt (a beteg korábbi 300 mg-os terhelése vagy krónikus klopidogrel terápia mellett), majd napi 75 mg 1 évig PCI történt.

A vizsgálók célja összesen 200 HTPR-ben szenvedő beteg bevonása, akiket PCI-nek vetnek alá – minden csoportban 100 beteg (ticagrelor vs. folytatólagos klopidogrél). Azokat a betegeket, akik nem esnek át PCI-n, kivonják a vizsgálatból.

A stent kiválasztása a PCI során a kezelő belátása szerint történik, de figyelembe véve az összes beteg cukorbetegség állapotát, a gyógyszer eluáló stentek használata javasolt. A PCI a szokásos gyakorlatnak és a kezelői preferenciáknak megfelelően történik (belépés, elő- és utódilatáció stb.). A glikoprotein IIb/IIIa inhibitorok alkalmazása ellenjavallt, kivéve, ha mentőhelyzetben van szükség. Azokat a betegeket, akik glikoprotein IIb/IIIa inhibitorokat kapnak, kizárják az elemzésből.

Egy további VerifyNow P2Y12 tesztet végeznek el a kezdeti HTPR-ben szenvedő 200 betegnél, 20-24 órával a PCI után; ebben az időpontban a troponin és a CK-MB szinteket is értékeljük.

Elsődleges végpont: a troponin vagy a CK-MB emelkedési sebessége (a normálérték felső határa felett, és a normálérték felső határának háromszorosa felett) 20-24 órával a PCI után mérve.

Másodlagos végpont: a főbb káros kardiovaszkuláris végpontok aránya, beleértve a halált, a szívinfarktust vagy a sürgős célér-revaszkularizációt a 30. napon.

Mintaméret számítása: feltételezve, hogy a CK-MB vagy a troponin emelkedés aránya PCI után 35% a klopidogrélre alacsony válaszreakciót mutató betegek körében, minden csoportban 100 beteg teszi lehetővé az elsődleges végpontban 50%-os különbség kimutatását a csoportok között (50 %-os csökkenés a szívizomenzim-emelkedés arányában ticagrelorral), az alfa 0,05 és a teljesítmény 0,80. 40%-os HTPR-arányt feltételezve a 208 VerifyNow küszöbértéket használva, 500 beteget kellene szűrni, hogy 200 HTPR-ben szenvedő beteget azonosítsanak (nem vesszük figyelembe azokat a betegeket, akiknek nem lenne szükségük PCI-re, és akiket ki kell vonni a vizsgálatból).