Effekt af ændring af anti-trombocytbehandling til Ticagrelor hos patienter med diabetes og lav respons på Clopidogrel (MATTIS-D)

BAGGRUND Konceptet med at overvåge trombocytreaktivitet hos patienter behandlet med clopidogrel og skræddersy behandlingen efter resultaterne har været under intens debat i de senere år. Der er klare og konsekvente beviser for, at der er stor variation i trombocythæmmende respons på clopidogrel, og at patienter med lavt respons (mere præcist betegnet - høj på behandlingsblodpladereaktivitet) har øget risiko for uønskede hjertehændelser - primært stenttrombose og myokardieinfarkt. Det eneste store randomiserede forsøg, der undersøgte en strategi for at rute monitorering af trombocytreaktivitet og respons på clopidogrel og skræddersy behandlingen i overensstemmelse hermed (ved at øge clopidogrel vedligeholdelsesdosis) - GRAVITAS undersøgelsen - var negativ. Selvom det fra et fysiologisk perspektiv synes rimeligt at overvåge virkningerne af et lægemiddel med så stor variation (og dårlig prognose forbundet med lavt respons), mangler der klinisk evidens til støtte for rutinemæssig monitorering. Når man analyserer de negative resultater af GRAVITAS-studiet, bør to hovedfaktorer diskuteres: en meget lav forekomst af kliniske bivirkninger (2,3 % i hver af undersøgelsesgrupperne), hvilket sandsynligvis afspejler en patientpopulation med lav risiko, og den strategi, der er valgt til at overvinde højt på behandling af blodpladereaktivitet (HTPR) - at øge vedligeholdelsesdosis af clopidogrel fra 75 mg dagligt til 150 mg dagligt, hvilket i øjeblikket er kendt for at være ineffektivt til at overvinde clopidogrel HTPR hos mange af patienterne.

I lyset af disse potentielle begrænsninger af GRAVITAS-undersøgelsen foreslår efterforskerne en undersøgelse baseret på følgende aspekter:

1. En potent strategi til at overvinde clopidogrel HTPR - behandling med ticagrelor, som klart har vist sig at overvinde lav respons på clopidogrel.
2. Højrisikopopulation - kun patienter med behandlet diabetes (vist i BARI-2D-studiet at have en 10-12 % rate af større kardiovaskulære hændelser efter 1 år).
3. I stedet for et sammensat klinisk endepunkt vil det primære endepunkt være frekvensen af ​​CK-MB eller troponinforhøjelse efter perkutan koronar intervention (PCI), som konsekvent har været forbundet med en højere risiko for kardiovaskulære bivirkninger og forekommer med en hastighed på ca. 35 % hos patienter med lavt respons på clopidogrel.

Formålet med undersøgelsen er at vurdere, om en strategi med overvågning af trombocytreaktivitet under behandling med clopidogrel hos patienter med diabetes, der gennemgår PCI, og ændring af behandlingen til ticagrelor hos patienter med HTPR, er forbundet med en lavere forhøjelse af myokardieenzym efter PCI.

METODER

Se inklusions- og eksklusionskriterier i de følgende afsnit.

Patienter, der behandles kronisk med clopidogrel 75 mg dagligt, vil gennemgå blodpladefunktionstest under dette behandlingsregime. Patienter, som er naive for clopidogrel, vil blive givet 300 mg clopidogrel-belastning og blive testet ca. 12-24 timer efter denne startdosis. For alle patienter vil der blive udført blodpladefunktionstest før koronar angiografi.

Blodpladefunktionstestning vil blive udført med VerifyNow P2Y12-analysen (Accumetrics Inc.), ved at bruge en cutoff-værdi på ≥ 208 reaktionsenheder til at definere HTPR.

Patienter med HTPR vil blive randomiseret 1:1 til at modtage enten ticagrelor eller yderligere clopidogrel.

Ticagrelor regime: 180 mg givet 1-2 timer før koronar angiografi, efterfulgt af 90 mg to gange dagligt i 30 dage i tilfælde af at der blev udført PCI. Efter 30 dage vil patienten blive inviteret til en særlig forskningsklinik på hospitalet, og hans behandling vil blive skiftet til clopidogrel (med 300 mg belastning, og 75 mg om dagen derefter i yderligere 11 måneder - i en samlet periode på 1 år). 30 dages ticagrelor-perioden blev valgt, fordi tidligere undersøgelser har vist, at blodpladehyperreaktivitet og lavt respons på clopidogrel er fremtrædende i de første dage efter PCI og aftager signifikant inden for 30 dage efter proceduren. Derudover forekommer de fleste tilfælde af stenttrombose i den første måned efter PCI.

Clopidogrel regime: 300 mg givet 1-2 timer før koronar angiografi (ud over den tidligere 300 mg belastning eller kronisk clopidogrel behandling, som patienten modtog), efterfulgt af 75 mg dagligt i 1 års tilfælde af PCI.

Efterforskerne sigter mod at indskrive i alt 200 patienter med HTPR, som vil gennemgå PCI - 100 patienter i hver gruppe (ticagrelor vs. fortsat clopidogrel). Patienter, der ikke vil gennemgå PCI, vil blive trukket tilbage fra undersøgelsen.

Valg af stent under PCI vil blive overladt til operatørens skøn, men i betragtning af diabetesstatus for alle patienter, vil brug af lægemiddeleluerende stenter blive opmuntret. PCI vil blive udført i henhold til standardpraksis og operatørpræferencer (med hensyn til adgang, før- og efterdilatation osv.). Brug af glycoprotein IIb/IIIa-hæmmere vil blive frarådet, medmindre det er i redningssituationer. Patienter, som får glycoprotein IIb/IIIa-hæmmere, vil blive udelukket fra analysen.

En yderligere VerifyNow P2Y12-test vil blive udført i de 200 patienter med initial HTPR, 20-24 timer efter PCI; på dette tidspunkt vil troponin- og CK-MB-niveauer også blive evalueret.

Primært endepunkt: stigningshastighed for troponin eller CK-MB (over den øvre normalgrænse og over 3 gange den øvre normalgrænse) målt 20-24 timer efter PCI.

Sekundært endepunkt: hyppigheden af ​​alvorlige kardiovaskulære endepunkter inklusive død, myokardieinfarkt eller akut revaskularisering af målkar efter 30 dage.

Prøvestørrelsesberegning: forudsat en frekvens på CK-MB eller troponinforhøjelse post-PCI på 35 % blandt patienter med lavt respons på clopidogrel, ville 100 patienter i hver gruppe tillade påvisning af en 50 % forskel i det primære endepunkt mellem grupperne (50 % reduktion i myokardieenzymforhøjelse med ticagrelor), med en alfa på 0,05 og en kraft på 0,80. Forudsat en HTPR-rate på 40 % ved brug af 208 VerifyNow cutoff-værdien, ville 500 patienter skulle screenes for at identificere 200 patienter med HTPR (uden hensyntagen til de patienter, der ikke ville kræve PCI og blive trukket tilbage fra undersøgelsen).