Efeito da Modificação do Tratamento Antiplaquetário para Ticagrelor em Pacientes com Diabetes e Baixa Resposta ao Clopidogrel (MATTIS-D)

HISTÓRICO O conceito de monitorar a reatividade plaquetária em pacientes tratados com clopidogrel e adequar o tratamento de acordo com os resultados tem sido intensamente debatido nos últimos anos. Há evidências claras e consistentes de que existe uma ampla variabilidade na resposta antiplaquetária ao clopidogrel e que os pacientes com baixa resposta (denominados com mais precisão - alta reatividade plaquetária ao tratamento) apresentam risco aumentado de eventos cardíacos adversos - principalmente trombose de stent e infarto do miocárdio. No entanto, o único grande estudo randomizado que examinou uma estratégia de roteamento, monitoramento da reatividade plaquetária e resposta ao clopidogrel e adaptação do tratamento de acordo (aumentando a dose de manutenção do clopidogrel) - o estudo GRAVITAS - foi negativo. Assim, embora do ponto de vista fisiológico pareça razoável monitorar os efeitos de um medicamento com tamanha variabilidade (e mau prognóstico associado a baixa resposta), faltam evidências clínicas que apoiem o monitoramento de rotina. Ao analisar os resultados negativos do estudo GRAVITAS, dois fatores principais devem ser discutidos: uma taxa de eventos adversos clínicos muito baixa (2,3% em cada um dos grupos do estudo), provavelmente refletindo uma população de pacientes de baixo risco e a estratégia escolhida para superar a alta tratamento com reatividade plaquetária (HTPR) - aumentando a dose de manutenção do clopidogrel de 75 mg diários para 150 mg diários, que atualmente é conhecido por ser ineficaz em superar o clopidogrel HTPR em muitos dos pacientes.

À luz dessas limitações potenciais do estudo GRAVITAS, os investigadores propõem um estudo baseado nos seguintes aspectos:

1. Uma estratégia potente para superar o clopidogrel HTPR - tratamento com ticagrelor, que demonstrou claramente superar a baixa resposta ao clopidogrel.
2. População de maior risco - apenas pacientes com diabetes tratado (demonstrado no estudo BARI-2D como tendo uma taxa de 10-12% de eventos cardiovasculares graves em 1 ano).
3. Em vez de um desfecho clínico composto, o desfecho primário será a taxa de elevação de CK-MB ou troponina após intervenção coronária percutânea (ICP), que tem sido consistentemente associada a um maior risco de eventos adversos cardiovasculares e ocorre a uma taxa de cerca de 35% em pacientes com baixa resposta ao clopidogrel.

O objetivo do estudo é avaliar se uma estratégia de monitorar a reatividade plaquetária durante o tratamento com clopidogrel em pacientes com diabetes submetidos a ICP e modificar o tratamento para ticagrelor em pacientes com HTPR está associada a uma menor taxa de elevação de enzimas miocárdicas após ICP.

MÉTODOS

Consulte os critérios de inclusão e exclusão nas seções a seguir.

Os pacientes tratados cronicamente com clopidogrel 75 mg por dia serão submetidos a testes de função plaquetária sob este regime de tratamento. Os pacientes virgens de clopidogrel receberão 300 mg de clopidogrel e serão testados cerca de 12 a 24 horas após essa dose de ataque. Para todos os pacientes, o teste de função plaquetária será realizado antes da angiografia coronária.

O teste de função plaquetária será realizado com o ensaio VerifyNow P2Y12 (Accumetrics Inc.), usando um valor de corte de ≥ 208 unidades de reação para definir HTPR.

Os pacientes com HTPR serão randomizados 1:1 para receber ticagrelor ou clopidogrel adicional.

Esquema de ticagrelor: 180 mg administrados 1-2 horas antes da angiografia coronária, seguidos de 90 mg duas vezes ao dia por 30 dias no caso de ICP. Após 30 dias, o paciente será convidado para uma clínica de pesquisa especial no hospital e seu tratamento será alterado para clopidogrel (com carga de 300 mg e, posteriormente, 75 mg por dia por 11 meses adicionais - por um período total de 1 ano). O período de 30 dias do ticagrelor foi escolhido porque estudos anteriores mostraram que a hiper-reatividade plaquetária e a baixa resposta ao clopidogrel são proeminentes nos primeiros dias após a ICP e diminuem significativamente em 30 dias após o procedimento. Além disso, a maioria dos casos de trombose de stent ocorre no primeiro mês após a ICP.

Esquema de clopidogrel: 300 mg administrados 1-2 horas antes da angiografia coronária (além da dose anterior de 300 mg ou terapia crônica com clopidogrel que o paciente recebeu), seguido de 75 mg por dia por 1 ano caso foi realizada ICP.

Os investigadores pretendem inscrever um total de 200 pacientes com HTPR que serão submetidos a ICP - 100 pacientes em cada grupo (ticagrelor vs. clopidogrel continuado). Os pacientes que não forem submetidos a ICP serão retirados do estudo.

A escolha do stent durante a ICP ficará a critério do operador, mas dado o estado de diabetes de todos os pacientes, o uso de stents farmacológicos será encorajado. A ICP será realizada de acordo com a prática padrão e as preferências do operador (em relação ao acesso, pré e pós-dilatação, etc.). O uso de inibidores da glicoproteína IIb/IIIa será desencorajado, a menos que em situações de salvamento. Os pacientes que receberão inibidores da glicoproteína IIb/IIIa serão excluídos da análise.

Um teste adicional VerifyNow P2Y12 será realizado nos 200 pacientes com HTPR inicial, 20-24 horas após a ICP; neste momento também serão avaliados os níveis de troponina e CK-MB.

Endpoint primário: taxa de elevação da troponina ou CK-MB (acima do limite superior do normal e acima de 3 vezes o limite superior do normal) medida 20-24 horas após a ICP.

Desfecho secundário: taxa de desfechos cardiovasculares adversos importantes, incluindo morte, infarto do miocárdio ou revascularização urgente do vaso alvo em 30 dias.

Cálculo do tamanho da amostra: assumindo uma taxa de elevação de CK-MB ou troponina pós-ICP de 35% entre pacientes com baixa resposta ao clopidogrel, 100 pacientes em cada grupo permitiria detectar uma diferença de 50% no desfecho primário entre os grupos (50 % de redução da taxa de elevação das enzimas miocárdicas com ticagrelor), com alfa de 0,05 e poder de 0,80. Assumindo uma taxa de HTPR de 40% usando o valor de corte 208 VerifyNow, 500 pacientes teriam que ser triados para identificar 200 pacientes com HTPR (sem considerar os pacientes que não precisariam de ICP e seriam retirados do estudo).