Effekten av å modifisere anti-blodplatebehandling til Ticagrelor hos pasienter med diabetes og lav respons på klopidogrel (MATTIS-D)

BAKGRUNN Konseptet med å overvåke blodplatereaktivitet hos pasienter behandlet med klopidogrel og skreddersy behandling i henhold til resultatene har vært under intens debatt de siste årene. Det er klare og konsistente bevis for at det er stor variasjon i anti-blodplateresponsen på klopidogrel, og at pasienter med lav respons (mer nøyaktig kalt - høy på behandlingsblodplatereaktivitet) har økt risiko for uønskede hjertehendelser - hovedsakelig stenttrombose og hjerteinfarkt. Den eneste store randomiserte studien som undersøkte en strategi for å rute overvåking av blodplatereaktivitet og respons på klopidogrel og skreddersy behandling deretter (ved å øke vedlikeholdsdosen for klopidogrel) - GRAVITAS-studien - var negativ. Selv om det fra et fysiologisk perspektiv virker rimelig å overvåke effekten av et medikament med så stor variasjon (og dårlig prognose assosiert med lav respons), mangler det klinisk bevis til støtte for rutinemessig overvåking. Når man analyserer de negative resultatene av GRAVITAS-studien, bør to hovedfaktorer diskuteres: en svært lav klinisk bivirkningsrate (2,3 % i hver av studiegruppene) som sannsynligvis gjenspeiler en pasientpopulasjon med lav risiko, og strategien som er valgt for å overvinne høyt på behandling av blodplatereaktivitet (HTPR) - øke vedlikeholdsdosen av klopidogrel fra 75 mg daglig til 150 mg daglig, som for tiden er kjent for å være ineffektiv for å overvinne klopidogrel HTPR hos mange av pasientene.

I lys av disse potensielle begrensningene til GRAVITAS-studien foreslår etterforskerne en studie basert på følgende aspekter:

1. En potent strategi for å overvinne klopidogrel HTPR - behandling med ticagrelor, som klart har vist seg å overvinne lav respons på klopidogrel.
2. Befolkning med høyere risiko - kun pasienter med behandlet diabetes (vist i BARI-2D-studien å ha en 10-12 % rate av alvorlige kardiovaskulære hendelser etter 1 år).
3. I stedet for et sammensatt klinisk endepunkt, vil det primære endepunktet være frekvensen av CK-MB eller troponinøkning etter perkutan koronar intervensjon (PCI), som konsekvent har vært assosiert med en høyere risiko for kardiovaskulære bivirkninger, og forekommer med en hastighet på ca. 35 % hos pasienter med lav respons på klopidogrel.

Målet med studien er å vurdere om en strategi for å overvåke blodplatereaktivitet under behandling med klopidogrel hos pasienter med diabetes som gjennomgår PCI, og modifisering av behandlingen til ticagrelor hos pasienter med HTPR, er assosiert med en lavere forhøyelse av myokardenzym etter PCI.

METODER

Se inkluderings- og eksklusjonskriterier i de følgende avsnittene.

Pasienter som behandles kronisk med klopidogrel 75 mg per dag vil gjennomgå blodplatefunksjonstesting under dette behandlingsregimet. Pasienter som er naive med klopidogrel vil få 300 mg mengde klopidogrel og testes ca. 12-24 timer etter denne startdosen. For alle pasienter vil blodplatefunksjonstesting bli utført før koronar angiografi.

Blodplatefunksjonstesting vil bli utført med VerifyNow P2Y12-analysen (Accumetrics Inc.), med en grenseverdi på ≥ 208 reaksjonsenheter for å definere HTPR.

Pasienter med HTPR vil bli randomisert 1:1 for å få enten ticagrelor eller ekstra klopidogrel.

Ticagrelor-regime: 180 mg gitt 1-2 timer før koronar angiografi, etterfulgt av 90 mg to ganger daglig i 30 dager i tilfelle PCI ble utført. Etter 30 dager vil pasienten bli invitert til en spesiell forskningsklinikk på sykehuset og hans behandling vil bli byttet til klopidogrel (med 300 mg belastning, og 75 mg om dagen deretter i 11 ekstra måneder - i en total periode på 1 år). 30 dagers ticagrelor-perioden ble valgt fordi tidligere studier har vist at blodplatehyperreaktivitet og lav respons på klopidogrel er fremtredende de første dagene etter PCI, og avtar betydelig innen 30 dager etter prosedyren. I tillegg oppstår de fleste tilfeller av stenttrombose i den første måneden etter PCI.

Klopidogrel-regime: 300 mg gitt 1-2 timer før koronar angiografi (i tillegg til den tidligere 300 mg-belastningen eller kronisk klopidogrel-behandling pasienten fikk), etterfulgt av 75 mg daglig i 1 års tilfelle PCI ble utført.

Etterforskerne tar sikte på å registrere totalt 200 pasienter med HTPR som skal gjennomgå PCI - 100 pasienter i hver gruppe (ticagrelor vs. fortsatt klopidogrel). Pasienter som ikke skal gjennomgå PCI vil bli trukket fra studien.

Valg av stent under PCI vil overlates til operatørens skjønn, men gitt diabetesstatusen til alle pasienter, vil bruk av medikamenteluerende stenter oppmuntres. PCI vil bli utført i henhold til standard praksis og operatørens preferanser (med hensyn til tilgang, pre- og postdilatasjon etc.). Bruk av glykoprotein IIb/IIIa-hemmere vil frarådes, med mindre det er i redningssituasjoner. Pasienter som skal få glykoprotein IIb/IIIa-hemmere vil bli ekskludert fra analysen.

En ekstra VerifyNow P2Y12-test vil bli utført på de 200 pasientene med initial HTPR, 20-24 timer etter PCI; på dette tidspunktet vil troponin- og CK-MB-nivåer også bli evaluert.

Primært endepunkt: økning av troponin eller CK-MB (over øvre normalgrense og over 3 ganger øvre normalgrense) målt 20-24 timer etter PCI.

Sekundært endepunkt: hyppighet av alvorlige uønskede kardiovaskulære endepunkter inkludert død, hjerteinfarkt eller akutt revaskularisering av målkar etter 30 dager.

Beregning av prøvestørrelse: forutsatt en rate på CK-MB eller troponin-elevasjon post-PCI på 35 % blant pasienter med lav respons på klopidogrel, ville 100 pasienter i hver gruppe tillate påvisning av en 50 % forskjell i det primære endepunktet mellom gruppene (50 % reduksjon i myokardenzymer med ticagrelor), med en alfa på 0,05 og kraft på 0,80. Forutsatt en HTPR-rate på 40 % ved bruk av 208 VerifyNow-grenseverdien, ville 500 pasienter måtte screenes for å identifisere 200 pasienter med HTPR (ikke tatt i betraktning pasientene som ikke ville trenge PCI og bli trukket fra studien).