Efecto de modificar el tratamiento antiagregante plaquetario a ticagrelor en pacientes con diabetes y baja respuesta a clopidogrel (MATTIS-D)

ANTECEDENTES El concepto de monitorear la reactividad plaquetaria en pacientes tratados con clopidogrel y adaptar el tratamiento de acuerdo con los resultados ha sido objeto de un intenso debate en los últimos años. Hay pruebas claras y consistentes de que existe una gran variabilidad en la respuesta antiplaquetaria al clopidogrel, y que los pacientes con una respuesta baja (denominada con más precisión, alta reactividad plaquetaria durante el tratamiento) tienen un mayor riesgo de eventos cardíacos adversos, principalmente trombosis del stent y infarto de miocardio. Sin embargo, el único ensayo aleatorizado grande que examinó una estrategia de enrutamiento de la monitorización de la reactividad plaquetaria y la respuesta al clopidogrel y la adaptación del tratamiento en consecuencia (aumentando la dosis de mantenimiento de clopidogrel), el estudio GRAVITAS, fue negativo. Por lo tanto, aunque desde una perspectiva fisiológica parece razonable monitorear los efectos de un fármaco con una variabilidad tan amplia (y un mal pronóstico asociado con una respuesta baja), falta evidencia clínica que respalde el monitoreo de rutina. Al analizar los resultados negativos del estudio GRAVITAS, se deben discutir dos factores principales: una tasa de eventos adversos clínicos muy baja (2,3% en cada uno de los grupos de estudio) probablemente reflejando una población de pacientes de bajo riesgo, y la estrategia elegida para superar la alta en tratamiento de la reactividad plaquetaria (HTPR): aumento de la dosis de mantenimiento de clopidogrel de 75 mg diarios a 150 mg diarios, que actualmente se sabe que es ineficaz para superar la HTPR de clopidogrel en muchos de los pacientes.

A la luz de estas posibles limitaciones del estudio GRAVITAS, los investigadores proponen un estudio basado en los siguientes aspectos:

1. Una estrategia potente para superar la HTPR de clopidogrel: el tratamiento con ticagrelor, que ha demostrado claramente que supera la respuesta baja a clopidogrel.
2. Población de mayor riesgo: solo pacientes con diabetes tratada (en el estudio BARI-2D se muestra que tienen una tasa del 10-12% de eventos cardiovasculares importantes en 1 año).
3. En lugar de un criterio de valoración clínico compuesto, el criterio principal de valoración será la tasa de elevación de CK-MB o troponina después de una intervención coronaria percutánea (ICP), que se ha asociado consistentemente con un mayor riesgo de eventos adversos cardiovasculares, y ocurre a una tasa de aproximadamente 35% en pacientes con baja respuesta a clopidogrel.

El objetivo del estudio es evaluar si una estrategia de monitorización de la reactividad plaquetaria durante el tratamiento con clopidogrel en pacientes diabéticos sometidos a ICP, y modificación del tratamiento a ticagrelor en pacientes con HTPR, se asocia con una menor tasa de elevación de enzimas miocárdicas tras la ICP.

MÉTODOS

Ver criterios de inclusión y exclusión en las siguientes secciones.

Los pacientes tratados crónicamente con clopidogrel 75 mg por día se someterán a pruebas de función plaquetaria bajo este régimen de tratamiento. A los pacientes que nunca hayan recibido clopidogrel se les administrará una carga de clopidogrel de 300 mg y se les realizará la prueba aproximadamente 12 a 24 horas después de esta dosis de carga. Para todos los pacientes, se realizarán pruebas de función plaquetaria antes de la angiografía coronaria.

Las pruebas de función plaquetaria se realizarán con el ensayo VerifyNow P2Y12 (Accumetrics Inc.), usando un valor de corte de ≥ 208 unidades de reacción para definir HTPR.

Los pacientes con HTPR serán aleatorizados 1:1 para recibir ticagrelor o clopidogrel adicional.

Régimen de ticagrelor: 180 mg administrados 1-2 horas antes de la angiografía coronaria, seguidos de 90 mg dos veces al día durante 30 días en caso de que se haya realizado una ICP. Después de 30 días, se invitará al paciente a una clínica de investigación especial en el hospital y su tratamiento se cambiará a clopidogrel (con una carga de 300 mg y 75 mg al día a partir de entonces durante 11 meses adicionales, por un período total de 1 año). Se eligió el período de ticagrelor de 30 días porque estudios previos han demostrado que la hiperreactividad plaquetaria y la baja respuesta al clopidogrel son prominentes en los primeros días después de la ICP y disminuyen significativamente dentro de los 30 días posteriores al procedimiento. Además, la mayoría de los casos de trombosis del stent ocurren en el primer mes después de la PCI.

Régimen de clopidogrel: 300 mg administrados 1-2 horas antes de la angiografía coronaria (además de la carga previa de 300 mg o del tratamiento crónico con clopidogrel que recibió el paciente), seguido de 75 mg al día durante 1 año en caso de que se realizara ICP.

Los investigadores pretenden inscribir un total de 200 pacientes con HTPR que se someterán a PCI: 100 pacientes en cada grupo (ticagrelor frente a clopidogrel continuado). Los pacientes que no se someterán a PCI serán retirados del estudio.

La elección del stent durante la PCI se dejará a discreción del operador, pero dado el estado de diabetes de todos los pacientes, se recomendará el uso de stents liberadores de fármacos. La PCI se realizará de acuerdo con la práctica estándar y las preferencias del operador (con respecto al acceso, antes y después de la dilatación, etc.). Se desaconsejará el uso de inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa, a menos que se trate de situaciones de rescate. Los pacientes que recibirán inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa serán excluidos del análisis.

Se realizará una prueba VerifyNow P2Y12 adicional en los 200 pacientes con HTPR inicial, 20-24 horas después de la PCI; en este momento también se evaluarán los niveles de troponina y CK-MB.

Punto final primario: tasa de elevación de troponina o CK-MB (por encima del límite superior de la normalidad y por encima de 3 veces el límite superior de la normalidad) medida 20-24 horas después de la ICP.

Criterio de valoración secundario: tasa de criterios de valoración cardiovasculares adversos importantes, incluida la muerte, el infarto de miocardio o la revascularización urgente del vaso diana a los 30 días.

Cálculo del tamaño de la muestra: asumiendo una tasa de elevación de CK-MB o troponina post-ICP del 35 % entre los pacientes con baja respuesta a clopidogrel, 100 pacientes en cada grupo permitirían detectar una diferencia del 50 % en el criterio principal de valoración entre los grupos (50 % de reducción de la tasa de elevación de enzimas miocárdicas con ticagrelor), con un alfa de 0,05 y una potencia de 0,80. Suponiendo una tasa de HTPR del 40 % utilizando el valor de corte 208 VerifyNow, se tendrían que examinar 500 pacientes para identificar a 200 pacientes con HTPR (sin tener en cuenta los pacientes que no necesitarían PCI y serían retirados del estudio).