Vliv modifikace protidestičkové léčby na tikagrelor u pacientů s diabetem a nízkou odpovědí na klopidogrel (MATTIS-D)

STAV TECHNIKY Koncepce monitorování reaktivity krevních destiček u pacientů léčených klopidogrelem a přizpůsobení léčby podle výsledků je v posledních letech intenzivně diskutována. Existují jasné a konzistentní důkazy, že existuje široká variabilita v protidestičkové odpovědi na klopidogrel a že pacienti s nízkou odpovědí (přesněji řečeno - vysoká reaktivita krevních destiček na léčbu) jsou vystaveni zvýšenému riziku nežádoucích srdečních příhod - zejména trombózy stentu a infarkt myokardu. Avšak jediná velká randomizovaná studie, která zkoumala strategii směrového sledování reaktivity a odpovědi krevních destiček na klopidogrel a odpovídajícímu přizpůsobení léčby (zvýšením udržovací dávky klopidogrelu) – studie GRAVITAS – byla negativní. Ačkoliv se tedy z fyziologického hlediska zdá rozumné sledovat účinky léku s tak širokou variabilitou (a špatnou prognózou spojenou s nízkou odpovědí), chybí klinické důkazy podporující rutinní sledování. Při analýze negativních výsledků studie GRAVITAS je třeba prodiskutovat dva hlavní faktory: velmi nízký výskyt klinických nežádoucích účinků (2,3 % v každé ze skupin studie), který pravděpodobně odráží populaci pacientů s nízkým rizikem, a strategii zvolenou k překonání vysokého léčba trombocytární reaktivity (HTPR) - zvýšení udržovací dávky klopidogrelu ze 75 mg denně na 150 mg denně, o čemž je v současnosti známo, že je neúčinné při překonávání klopidogrelu HTPR u mnoha pacientů.

Ve světle těchto potenciálních omezení studie GRAVITAS navrhují výzkumníci studii založenou na následujících aspektech:

1. Silná strategie k překonání klopidogrelu HTPR – léčba tikagrelorem, u které bylo jasně prokázáno, že překonává nízkou odpověď na klopidogrel.
2. Populace s vyšším rizikem – pouze pacienti s léčeným diabetem (ukázáno ve studii BARI-2D s 10–12% výskytem závažných kardiovaskulárních příhod za 1 rok).
3. Spíše než složený klinický koncový bod bude primárním koncovým bodem míra zvýšení CK-MB nebo troponinu po perkutánní koronární intervenci (PCI), která je trvale spojována s vyšším rizikem kardiovaskulárních nežádoucích příhod a vyskytuje se s frekvencí přibližně 35 % u pacientů s nízkou odpovědí na klopidogrel.

Cílem studie je posoudit, zda je strategie sledování reaktivity krevních destiček během léčby klopidogrelem u pacientů s diabetem podstupujících PCI a modifikace léčby na tikagrelor u pacientů s HTPR spojena s nižší mírou elevace enzymů myokardu po PCI.

METODY

Viz kritéria pro zařazení a vyloučení v následujících částech.

Pacienti léčení chronicky klopidogrelem 75 mg denně podstoupí v tomto léčebném režimu vyšetření funkce krevních destiček. Pacientům, kteří dosud klopidogrel nebyli, bude podána úvodní dávka 300 mg klopidogrelu a budou testováni přibližně 12–24 hodin po této nasycovací dávce. U všech pacientů bude před koronarografií provedeno vyšetření funkce krevních destiček.

Testování funkce krevních destiček bude provedeno testem VerifyNow P2Y12 (Accumetrics Inc.), s použitím hraniční hodnoty ≥ 208 reakčních jednotek k definování HTPR.

Pacienti s HTPR budou randomizováni v poměru 1:1, aby dostávali buď tikagrelor, nebo další klopidogrel.

Režim tikagreloru: 180 mg podaných 1-2 hodiny před koronarografií, následovaných 90 mg dvakrát denně po dobu 30 dnů v případě, že byla provedena PCI. Po 30 dnech bude pacient pozván na speciální výzkumnou kliniku v nemocnici a jeho léčba bude převedena na klopidogrel (s dávkou 300 mg a poté 75 mg denně po dobu dalších 11 měsíců – celkem po dobu 1 roku). 30denní období tikagreloru bylo zvoleno, protože předchozí studie ukázaly, že hyperreaktivita krevních destiček a nízká odpověď na klopidogrel jsou výrazné v prvních dnech po PCI a významně ustupují do 30 dnů po výkonu. Většina případů trombózy stentu se navíc vyskytuje v prvním měsíci po PCI.

Režim klopidogrelu: 300 mg podaných 1–2 hodiny před koronarografií (kromě předchozí zátěže 300 mg nebo chronické terapie klopidogrelem, kterou pacient dostával), následovaných 75 mg denně po dobu 1 roku u případu byla provedena PCI.

Cílem výzkumných pracovníků je zapsat celkem 200 pacientů s HTPR, kteří podstoupí PCI – 100 pacientů v každé skupině (tikagrelor vs. pokračující klopidogrel). Pacienti, kteří nepodstoupí PCI, budou ze studie vyřazeni.

Volba stentu během PCI bude ponechána na uvážení operátora, ale vzhledem k stavu diabetu všech pacientů bude podporováno použití stentů uvolňujících léky. PCI bude prováděna podle standardní praxe a preferencí operátora (s ohledem na přístup, před a po dilataci atd.). Používání inhibitorů glykoproteinu IIb/IIIa se nedoporučuje, pokud nedojde k záchranným situacím. Pacienti, kteří budou dostávat inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa, budou z analýzy vyloučeni.

Další test VerifyNow P2Y12 bude proveden u 200 pacientů s počáteční HTPR 20-24 hodin po PCI; v tomto časovém bodě budou také hodnoceny hladiny troponinu a CK-MB.

Primární cíl: rychlost zvýšení troponinu nebo CK-MB (nad horní hranici normy a nad 3násobek horní hranice normy) měřená 20-24 hodin po PCI.

Sekundární cílový bod: míra hlavních nepříznivých kardiovaskulárních endpointů včetně úmrtí, infarktu myokardu nebo urgentní revaskularizace cílových cév po 30 dnech.

Výpočet velikosti vzorku: za předpokladu 35% elevace CK-MB nebo troponinu po PCI u pacientů s nízkou odpovědí na klopidogrel by 100 pacientů v každé skupině umožnilo detekci 50% rozdílu v primárním cíli mezi skupinami (50 % snížení rychlosti elevace enzymů myokardu pomocí tikagreloru), s hodnotou alfa 0,05 a silou 0,80. Za předpokladu 40% míry HTPR s použitím hraniční hodnoty 208 VerifyNow by muselo být vyšetřeno 500 pacientů, aby bylo možné identifikovat 200 pacientů s HTPR (nebereme v úvahu pacienty, kteří by nevyžadovali PCI a byli by ze studie vyřazeni).