Verihiutaleiden vastaisen hoidon muuttamisen vaikutus tikagreloriksi potilailla, joilla on diabetes ja alhainen vaste klopidogreelille (MATTIS-D)

TAUSTA Käsite verihiutaleiden reaktiivisuuden seurannasta klopidogreelilla hoidetuilla potilailla ja hoidon räätälöimisestä tulosten mukaan on ollut kiihkeän keskustelun kohteena viime vuosina. On olemassa selkeää ja johdonmukaista näyttöä siitä, että verihiutaleiden vastaisessa vasteessa klopidogreelille on suuria vaihteluita ja että potilailla, joilla on alhainen vaste (tarkemmin sanottu - korkea hoidon verihiutaleiden reaktiivisuus), on suurentunut riski saada sydämen haittavaikutuksia - pääasiassa stenttitromboosia ja sydäninfarkti. Kuitenkin ainoa laaja satunnaistettu tutkimus, jossa tarkasteltiin strategiaa, jossa seurattiin verihiutaleiden reaktiivisuutta ja vastetta klopidogreelille ja räätälöitiin hoitoa vastaavasti (korottamalla klopidogreelin ylläpitoannosta) – GRAVITAS-tutkimus – oli negatiivinen. Näin ollen, vaikka fysiologisesta näkökulmasta katsottuna vaikuttaa järkevältä seurata lääkkeen vaikutuksia niin suurella vaihtelulla (ja huonolla ennusteella, joka liittyy alhaiseen vasteeseen), kliinistä näyttöä rutiiniseurannan tueksi puuttuu. Analysoitaessa GRAVITAS-tutkimuksen negatiivisia tuloksia tulee keskustella kahdesta päätekijästä: erittäin alhainen kliinisten haittatapahtumien määrä (2,3 % kussakin tutkimusryhmässä), joka todennäköisesti heijastaa alhaisen riskin potilaspopulaatiota, ja strategia, joka on valittu korkean riskin voittamiseksi. verihiutaleiden reaktiivisuus (HTPR) - klopidogreelin ylläpitoannoksen nostaminen 75 mg:sta vuorokaudessa 150 mg:aan päivässä, minkä tällä hetkellä tiedetään olevan tehoton voittamaan klopidogreeli-HTPR:ää monilla potilailla.

Näiden GRAVITAS-tutkimuksen mahdollisten rajoitusten valossa tutkijat ehdottavat tutkimusta, joka perustuu seuraaviin näkökohtiin:

1. Tehokas strategia klopidogreelin HTPR:n voittamiseksi – tikagrelorihoito, jonka on selvästi osoitettu voittavan alhaisen vasteen klopidogreelille.
2. Suuremman riskin populaatio – vain potilaat, joilla on hoidettu diabetes (BARI-2D-tutkimuksen mukaan merkittävien kardiovaskulaaristen tapahtumien osuus vuoden kuluttua on 10–12 prosenttia).
3. Yhdistelmän kliinisen päätetapahtuman sijaan ensisijainen päätetapahtuma on CK-MB:n tai troponiinin nousu perkutaanisen sepelvaltimon (PCI) jälkeen, mikä on johdonmukaisesti yhdistetty korkeampaan kardiovaskulaaristen haittatapahtumien riskiin ja jota esiintyy noin 35 % potilailla, joiden vaste klopidogreelille on heikko.

Tutkimuksen tavoitteena on arvioida, liittyykö strategia, jolla seurataan verihiutaleiden reaktiivisuutta klopidogreelihoidon aikana potilailla, joilla on PCI-hoito, ja muutetaan hoitoa tikagreloriksi potilailla, joilla on HTPR, pienempään sydänlihaksen entsyymien nousuun PCI:n jälkeen.

MENETELMÄT

Katso sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit seuraavissa osissa.

Potilaille, joita hoidetaan kroonisesti klopidogreelilla 75 mg päivässä, tehdään verihiutaleiden toimintatesti tämän hoito-ohjelman mukaisesti. Potilaille, jotka eivät ole aiemmin saaneet klopidogreelia, annetaan 300 mg klopidogreelia, ja heidät testataan noin 12-24 tunnin kuluttua tästä kyllästysannoksesta. Kaikille potilaille tehdään verihiutaleiden toimintatesti ennen sepelvaltimon angiografiaa.

Verihiutaleiden toiminnan testaus suoritetaan VerifyNow P2Y12 -määrityksellä (Accumetrics Inc.), jossa käytetään ≥ 208 reaktioyksikön raja-arvoa HTPR:n määrittämiseen.

Potilaat, joilla on HTPR, satunnaistetaan 1:1 saamaan joko tikagreloria tai lisää klopidogreelia.

Tikagrelor-hoito: 180 mg annettuna 1-2 tuntia ennen sepelvaltimon angiografiaa, jonka jälkeen 90 mg kahdesti päivässä 30 päivän ajan, jos PCI tehtiin. 30 päivän kuluttua potilas kutsutaan sairaalan erityiselle tutkimusklinikalle ja hänen hoitonsa vaihdetaan klopidogreeliin (300 mg:n kuormituksella ja sen jälkeen 75 mg:lla päivässä 11 lisäkuukauden ajan – yhteensä 1 vuoden ajan). 30 päivän tikagrelorijakso valittiin, koska aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että verihiutaleiden hyperreaktiivisuus ja alhainen vaste klopidogreelille ovat merkittäviä ensimmäisinä päivinä PCI:n jälkeen ja heikkenevät merkittävästi 30 päivän kuluessa toimenpiteen jälkeen. Lisäksi suurin osa stenttitromboositapauksista tapahtuu ensimmäisen kuukauden aikana PCI:n jälkeen.

Klopidogreelihoito: 300 mg annettuna 1-2 tuntia ennen sepelvaltimon angiografiaa (potilaan aiemman 300 mg:n kuormituksen tai kroonisen klopidogreelihoidon lisäksi), jota seurasi 75 mg päivässä 1 vuoden ajan. Tapauksen PCI suoritettiin.

Tutkijat pyrkivät rekisteröimään yhteensä 200 HTPR-potilasta, joille tehdään PCI – 100 potilasta kussakin ryhmässä (tikagrelori vs. jatkuva klopidogreeli). Potilaat, joille ei tehdä PCI:tä, poistetaan tutkimuksesta.

Stentin valinta PCI:n aikana jätetään operaattorin harkinnan varaan, mutta ottaen huomioon kaikkien potilaiden diabetestilan, lääkeaineeluointistenttien käyttöä rohkaistaan. PCI suoritetaan normaalin käytännön ja käyttäjän mieltymysten mukaisesti (koskeen pääsyä, esi- ja jälkilaajennusta jne.). Glykoproteiini IIb/IIIa:n estäjien käyttöä ei suositella, ellei pelastustilanteissa. Potilaat, jotka saavat glykoproteiini IIb/IIIa:n estäjiä, suljetaan pois analyysistä.

Ylimääräinen VerifyNow P2Y12 -testi suoritetaan 200 potilaalle, joilla on ensimmäinen HTPR, 20–24 tuntia PCI:n jälkeen. tässä vaiheessa arvioidaan myös troponiini- ja CK-MB-tasot.

Ensisijainen päätetapahtuma: troponiinin tai CK-MB:n nousunopeus (normaalin ylärajan yläpuolella ja yli 3 kertaa normaalin ylärajan yläpuolella) mitattuna 20–24 tuntia PCI:n jälkeen.

Toissijainen päätetapahtuma: merkittävien haitallisten kardiovaskulaaristen päätetapahtumien määrä, mukaan lukien kuolema, sydäninfarkti tai kiireellinen kohdesuoneen revaskularisaatio 30 päivän kohdalla.

Otoskoon laskeminen: oletetaan, että CK-MB tai troponiinin nousu PCI:n jälkeen on 35 % potilailla, joilla on alhainen vaste klopidogreelille, 100 potilasta kussakin ryhmässä mahdollistaisi 50 % eron havaitsemisen ensisijaisessa päätepisteessä ryhmien välillä (50 % vähennys sydänlihaksen entsyymien nousunopeudessa tikagrelorilla), alfa on 0,05 ja teho 0,80. Olettaen, että HTPR-aste on 40 % käyttäen 208 VerifyNow-raja-arvoa, 500 potilasta olisi seulottava, jotta voidaan tunnistaa 200 HTPR-potilasta (ei oteta huomioon potilaita, jotka eivät tarvitsisi PCI:tä ja jotka poistetaan tutkimuksesta).