Эффект модификации антитромбоцитарной терапии тикагрелором у пациентов с диабетом и низким ответом на клопидогрел (MATTIS-D)

ПРЕДПОСЫЛКИ ИССЛЕДОВАНИЯ Концепция мониторинга реактивности тромбоцитов у пациентов, получавших клопидогрел, и подбор лечения в соответствии с полученными результатами в последние годы является предметом интенсивных дискуссий. Имеются четкие и последовательные доказательства того, что существует широкая вариабельность антитромбоцитарного ответа на клопидогрел и что пациенты с низким ответом (точнее говоря, с высокой реактивностью тромбоцитов на лечение) имеют повышенный риск неблагоприятных сердечных событий, в основном тромбоза стента и инфаркт миокарда. Однако единственное крупное рандомизированное исследование, в котором изучалась стратегия маршрутного мониторинга реактивности тромбоцитов и ответа на клопидогрел и соответствующей коррекции лечения (путем увеличения поддерживающей дозы клопидогреля) — исследование GRAVITAS — было отрицательным. Таким образом, хотя с физиологической точки зрения кажется разумным контролировать эффекты препарата с такой широкой вариабельностью (и плохим прогнозом, связанным с низким ответом), клинических данных в поддержку рутинного мониторинга недостаточно. При анализе отрицательных результатов исследования GRAVITAS следует обсудить два основных фактора: очень низкую частоту клинических нежелательных явлений (2,3% в каждой из исследуемых групп), вероятно, отражающую популяцию пациентов с низким риском, и стратегию, выбранную для преодоления высокого риска. лечение реактивности тромбоцитов (HTPR) - увеличение поддерживающей дозы клопидогрела с 75 мг в сутки до 150 мг в сутки, что, как известно, в настоящее время неэффективно в преодолении HTPR клопидогрелом у многих пациентов.

В свете этих потенциальных ограничений исследования GRAVITAS исследователи предлагают исследование, основанное на следующих аспектах:

1. Мощная стратегия преодоления клопидогреля HTPR — лечение тикагрелором, которое, как было ясно показано, преодолевает низкий ответ на клопидогрел.
2. Популяция повышенного риска - только пациенты с диабетом, прошедшим лечение (в исследовании BARI-2D показано, что частота серьезных сердечно-сосудистых событий в течение 1 года составляет 10-12%).
3. В отличие от комбинированной клинической конечной точки, первичной конечной точкой будет скорость повышения CK-MB или тропонина после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), которая постоянно связана с более высоким риском сердечно-сосудистых нежелательных явлений и возникает с частотой около 35% у пациентов с низким ответом на клопидогрел.

Цель исследования — оценить, связана ли стратегия мониторинга реактивности тромбоцитов во время лечения клопидогрелом у пациентов с диабетом, перенесших ЧКВ, и модификация лечения тикагрелором у пациентов с гипертиреозом с более низкой скоростью повышения активности миокардиальных ферментов после ЧКВ.

МЕТОДЫ

См. критерии включения и исключения в следующих разделах.

Пациенты, постоянно получающие клопидогрел в дозе 75 мг в день, будут проходить тестирование функции тромбоцитов в соответствии с этой схемой лечения. Пациентам, ранее не принимавшим клопидогрел, будет назначена нагрузочная доза 300 мг клопидогреля, и они будут протестированы примерно через 12-24 часа после этой нагрузочной дозы. Всем пациентам перед коронарографией будет проводиться тестирование функции тромбоцитов.

Тестирование функции тромбоцитов будет проводиться с помощью анализа VerifyNow P2Y12 (Accumetrics Inc.) с использованием порогового значения ≥ 208 единиц реакции для определения HTPR.

Пациенты с HTPR будут рандомизированы 1:1 для получения либо тикагрелора, либо дополнительного клопидогреля.

Схема приема тикагрелора: 180 мг за 1–2 часа до коронарографии, затем по 90 мг 2 раза в сутки в течение 30 дней в случае проведения ЧКВ. Через 30 дней пациент будет приглашен в специальную исследовательскую клинику в больнице и его лечение будет переведено на клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг, а затем по 75 мг в день в течение дополнительных 11 месяцев - в общей сложности 1 год). 30-дневный период тикагрелора был выбран потому, что предыдущие исследования показали, что гиперреактивность тромбоцитов и низкий ответ на клопидогрел заметны в первые дни после ЧКВ и значительно уменьшаются в течение 30 дней после процедуры. Кроме того, большинство случаев тромбоза стента происходит в первый месяц после ЧКВ.

Схема приема клопидогрела: 300 мг за 1-2 часа до коронарографии (в дополнение к предыдущей нагрузке 300 мг или длительной терапии клопидогрелом, которую пациент получал), затем по 75 мг в день в течение 1 года после ЧКВ.

Исследователи планируют включить в общей сложности 200 пациентов с HTPR, которым будет проведено ЧКВ — по 100 пациентов в каждой группе (тикагрелор против продолжающегося приема клопидогрела). Пациенты, которым не будет проведено ЧКВ, будут исключены из исследования.

Выбор стента во время ЧКВ будет оставлен на усмотрение оператора, но, учитывая диабетический статус всех пациентов, будет поощряться использование стентов с лекарственным покрытием. ЧКВ будет выполняться в соответствии со стандартной практикой и предпочтениями оператора (относительно доступа, предварительной и последующей дилатации и т. д.). Использование ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa не рекомендуется, за исключением ситуаций экстренной помощи. Пациенты, которые будут получать ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, будут исключены из анализа.

Дополнительный тест VerifyNow P2Y12 будет проведен у 200 пациентов с начальной HTPR через 20–24 часа после ЧКВ; в этот момент также будут оцениваться уровни тропонина и CK-MB.

Первичная конечная точка: скорость повышения уровня тропонина или CK-MB (выше верхней границы нормы и в 3 раза выше верхней границы нормы), измеренная через 20–24 часа после ЧКВ.

Вторичная конечная точка: частота основных неблагоприятных сердечно-сосудистых конечных точек, включая смерть, инфаркт миокарда или срочную реваскуляризацию целевого сосуда через 30 дней.

Расчет размера выборки: при условии, что частота повышения CK-MB или тропонина после ЧКВ составляет 35% среди пациентов с низким ответом на клопидогрел, 100 пациентов в каждой группе позволят выявить 50%-ную разницу в первичной конечной точке между группами (50). % снижения скорости повышения активности миокардиальных ферментов при применении тикагрелора) с альфа 0,05 и мощностью 0,80. Если предположить, что частота HTPR составляет 40% с использованием порогового значения 208 VerifyNow, необходимо будет провести скрининг 500 пациентов, чтобы выявить 200 пациентов с HTPR (без учета пациентов, которым не потребуется ЧКВ и которые будут исключены из исследования).