Wpływ modyfikacji leczenia przeciwpłytkowego na tikagrelor u pacjentów z cukrzycą i niską odpowiedzią na klopidogrel (MATTIS-D)

WPROWADZENIE Koncepcja monitorowania reaktywności płytek krwi u pacjentów leczonych klopidogrelem i dostosowywania leczenia do wyników była w ostatnich latach przedmiotem intensywnych dyskusji. Istnieją jasne i spójne dowody na to, że istnieje duża zmienność odpowiedzi przeciwpłytkowej na klopidogrel oraz że pacjenci z niską odpowiedzią (dokładniej określaną jako wysoka reaktywność płytek podczas leczenia) są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia niepożądanych zdarzeń sercowych – głównie zakrzepicy w stencie i zawał mięśnia sercowego. Jednak jedyne duże randomizowane badanie, w którym oceniano strategię monitorowania reaktywności płytek krwi i odpowiedzi na klopidogrel oraz odpowiednie dostosowanie leczenia (poprzez zwiększenie dawki podtrzymującej klopidogrelu) – badanie GRAVITAS – było negatywne. Tak więc, chociaż z fizjologicznego punktu widzenia rozsądne wydaje się monitorowanie działania leku przy tak dużej zmienności (i złym rokowaniu związanym z niską odpowiedzią), brakuje dowodów klinicznych na poparcie rutynowego monitorowania. Analizując negatywne wyniki badania GRAVITAS, należy omówić dwa główne czynniki: bardzo niski odsetek klinicznych zdarzeń niepożądanych (2,3% w każdej z badanych grup) prawdopodobnie odzwierciedlający populację pacjentów niskiego ryzyka oraz obraną strategię przezwyciężenia wysokiego leczenie reaktywności płytek krwi (HTPR) – zwiększenie dawki podtrzymującej klopidogrelu z 75 mg na dobę do 150 mg na dobę, co jest obecnie znane jako nieskuteczne w przezwyciężaniu HTPR klopidogrelu u wielu pacjentów.

W świetle tych potencjalnych ograniczeń badania GRAVITAS badacze proponują badanie oparte na następujących aspektach:

1. Silna strategia przezwyciężenia klopidogrelu HTPR – leczenie tikagrelorem, w przypadku którego wyraźnie wykazano, że przezwycięża słabą odpowiedź na klopidogrel.
2. Populacja podwyższonego ryzyka — tylko pacjenci z leczoną cukrzycą (w badaniu BARI-2D wykazano, że odsetek poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych wynosi 10-12% w ciągu 1 roku).
3. Zamiast złożonego klinicznego punktu końcowego, pierwszorzędowym punktem końcowym będzie wskaźnik wzrostu CK-MB lub troponiny po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), który konsekwentnie wiąże się z wyższym ryzykiem sercowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych i występuje z częstością około 35% u pacjentów z niską odpowiedzią na klopidogrel.

Celem pracy jest ocena, czy strategia monitorowania reaktywności płytek krwi podczas leczenia klopidogrelem u pacjentów z cukrzycą poddawanych PCI oraz modyfikacja leczenia do tikagreloru u pacjentów z HTPR wiąże się z mniejszą częstością wzrostu aktywności enzymów mięśnia sercowego po PCI.

METODY

Zobacz kryteria włączenia i wykluczenia w poniższych sekcjach.

Pacjenci leczeni przewlekle klopidogrelem w dawce 75 mg na dobę będą poddawani badaniu czynności płytek krwi w ramach tego schematu leczenia. Pacjenci nieleczeni wcześniej klopidogrelem otrzymają nasycającą dawkę 300 mg klopidogrelu i zostaną przebadani około 12-24 godzin po tej dawce wysycającej. U wszystkich pacjentów przed koronarografią zostanie przeprowadzone badanie czynności płytek krwi.

Badanie funkcji płytek krwi zostanie przeprowadzone za pomocą testu VerifyNow P2Y12 (Accumetrics Inc.), przy użyciu wartości odcięcia ≥ 208 jednostek reakcji w celu zdefiniowania HTPR.

Pacjenci z HTPR zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej tikagrelor lub dodatkowy klopidogrel.

Schemat tikagreloru: 180 mg podawane 1-2 godziny przed koronarografią, a następnie 90 mg dwa razy dziennie przez 30 dni w przypadku wykonania PCI. Po 30 dniach pacjent zostanie zaproszony do specjalnej kliniki badawczej w szpitalu i jego leczenie zostanie zmienione na klopidogrel (z dawką nasycającą 300 mg, a następnie 75 mg dziennie przez kolejne 11 miesięcy - łącznie przez 1 rok). Wybrano 30-dniowy okres tikagreloru, ponieważ wcześniejsze badania wykazały, że nadreaktywność płytek krwi i słaba odpowiedź na klopidogrel są widoczne w pierwszych dniach po PCI i znacząco ustępują w ciągu 30 dni po zabiegu. Ponadto większość przypadków zakrzepicy w stencie występuje w pierwszym miesiącu po PCI.

Schemat klopidogrelu: 300 mg podane 1-2 godziny przed koronarografią (dodatkowo do wcześniejszego obciążenia 300 mg lub przewlekłej terapii klopidogrelem, którą pacjent otrzymywał), a następnie 75 mg dziennie przez 1 rok w przypadku wykonania PCI.

Badacze zamierzają zarejestrować łącznie 200 pacjentów z HTPR, którzy zostaną poddani PCI – po 100 pacjentów w każdej grupie (tikagrelor vs. kontynuacja klopidogrelu). Pacjenci, którzy nie zostaną poddani PCI, zostaną wycofani z badania.

Wybór stentu podczas PCI będzie pozostawiony uznaniu operatora, ale biorąc pod uwagę stan cukrzycowy wszystkich pacjentów, zachęca się do stosowania stentów uwalniających lek. PCI zostanie przeprowadzona zgodnie ze standardową praktyką i preferencjami operatora (dotyczącymi dostępu, pre- i postdylatacji itp.). Stosowanie inhibitorów glikoproteiny IIb/IIIa będzie odradzane, chyba że w sytuacjach ratunkowych. Pacjenci, którzy otrzymają inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa zostaną wykluczeni z analizy.

Dodatkowy test VerifyNow P2Y12 zostanie przeprowadzony u 200 pacjentów z początkowym HTPR, 20-24 godziny po PCI; w tym momencie zostaną również ocenione poziomy troponiny i CK-MB.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: szybkość wzrostu troponiny lub CK-MB (powyżej górnej granicy normy i ponad 3-krotność górnej granicy normy) zmierzona 20-24 godziny po PCI.

Drugorzędowy punkt końcowy: odsetek głównych niepożądanych sercowo-naczyniowych punktów końcowych, w tym zgon, zawał mięśnia sercowego lub pilna rewaskularyzacja docelowego naczynia po 30 dniach.

Obliczenie wielkości próby: zakładając, że odsetek CK-MB lub wzrostu troponiny po PCI wynosi 35% wśród pacjentów z niską odpowiedzią na klopidogrel, 100 pacjentów w każdej grupie pozwoliłoby na wykrycie 50% różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym między grupami (50 procentowe zmniejszenie tempa wzrostu aktywności enzymów mięśnia sercowego przy zastosowaniu tikagreloru), z wartością alfa 0,05 i mocą 0,80. Zakładając wskaźnik HTPR na poziomie 40% przy wartości odcięcia 208 VerifyNow, należałoby przebadać 500 pacjentów w celu zidentyfikowania 200 pacjentów z HTPR (nie uwzględniając pacjentów, którzy nie wymagaliby PCI i zostaliby wycofani z badania).