Effetto della modifica del trattamento antipiastrinico a Ticagrelor nei pazienti con diabete e bassa risposta al clopidogrel (MATTIS-D)

CONTESTO Il concetto di monitoraggio della reattività piastrinica nei pazienti trattati con clopidogrel e di adattare il trattamento in base ai risultati è stato oggetto di intenso dibattito negli ultimi anni. Esistono prove chiare e coerenti che esiste un'ampia variabilità nella risposta antiaggregante piastrinica al clopidogrel e che i pazienti con bassa risposta (definiti più accuratamente - elevata reattività piastrinica al trattamento) sono a maggior rischio di eventi cardiaci avversi - principalmente trombosi dello stent e infarto miocardico. Tuttavia, l'unico ampio studio randomizzato che ha esaminato una strategia di instradamento del monitoraggio della reattività piastrinica e della risposta a clopidogrel e di adattare il trattamento di conseguenza (aumentando la dose di mantenimento di clopidogrel) - lo studio GRAVITAS - è risultato negativo. Pertanto, sebbene da un punto di vista fisiologico sembri ragionevole monitorare gli effetti di un farmaco con una così ampia variabilità (e prognosi infausta associata a bassa risposta), mancano prove cliniche a sostegno del monitoraggio di routine. Quando si analizzano i risultati negativi dello studio GRAVITAS, dovrebbero essere discussi due fattori principali: un tasso di eventi avversi clinici molto basso (2,3% in ciascuno dei gruppi dello studio) che riflette probabilmente una popolazione di pazienti a basso rischio e la strategia scelta per superare i trattamento reattività piastrinica (HTPR) - aumento della dose di mantenimento di clopidogrel da 75 mg al giorno a 150 mg al giorno, che è attualmente noto per essere inefficace nel superare il clopidogrel HTPR in molti dei pazienti.

Alla luce di questi potenziali limiti dello studio GRAVITAS, i ricercatori propongono uno studio basato sui seguenti aspetti:

1. Una potente strategia per superare l'HTPR da clopidogrel è il trattamento con ticagrelor, che ha chiaramente dimostrato di superare la bassa risposta al clopidogrel.
2. Popolazione ad alto rischio - solo pazienti con diabete trattato (che nello studio BARI-2D hanno dimostrato di avere un tasso del 10-12% di eventi cardiovascolari maggiori a 1 anno).
3. Piuttosto che un endpoint clinico composito, l'endpoint primario sarà il tasso di aumento della CK-MB o della troponina in seguito a intervento coronarico percutaneo (PCI), che è stato costantemente associato a un rischio più elevato di eventi avversi cardiovascolari e si verifica a un tasso di circa 35% nei pazienti con bassa risposta al clopidogrel.

Lo scopo dello studio è valutare se una strategia di monitoraggio della reattività piastrinica durante il trattamento con clopidogrel nei pazienti con diabete sottoposti a PCI e modificando il trattamento a ticagrelor nei pazienti con HTPR, sia associata a un tasso inferiore di elevazione degli enzimi miocardici dopo PCI.

METODI

Vedere i criteri di inclusione ed esclusione nelle sezioni seguenti.

I pazienti trattati cronicamente con clopidogrel 75 mg al giorno saranno sottoposti a test di funzionalità piastrinica nell'ambito di questo regime di trattamento. I pazienti naïve al clopidogrel riceveranno un carico di 300 mg di clopidogrel e saranno testati circa 12-24 ore dopo questa dose di carico. Per tutti i pazienti, il test di funzionalità piastrinica verrà eseguito prima dell'angiografia coronarica.

Il test della funzionalità piastrinica verrà eseguito con il test VerifyNow P2Y12 (Accumetrics Inc.), utilizzando un valore di cutoff di ≥ 208 unità di reazione per definire HTPR.

I pazienti con HTPR saranno randomizzati 1:1 per ricevere ticagrelor o clopidogrel aggiuntivo.

Regime Ticagrelor: 180 mg somministrati 1-2 ore prima dell'angiografia coronarica, seguiti da 90 mg due volte al giorno per 30 giorni in caso di PCI. Dopo 30 giorni il paziente sarà invitato in una speciale clinica di ricerca dell'ospedale e il suo trattamento passerà a clopidogrel (con un carico di 300 mg e successivamente 75 mg al giorno per altri 11 mesi - per un periodo totale di 1 anno). Il periodo di ticagrelor di 30 giorni è stato scelto perché studi precedenti hanno dimostrato che l'iper-reattività piastrinica e la bassa risposta al clopidogrel sono prominenti nei primi giorni dopo PCI e diminuiscono significativamente entro 30 giorni dopo la procedura. Inoltre, la maggior parte dei casi di trombosi dello stent si verifica nel primo mese successivo al PCI.

Regime di clopidogrel: 300 mg somministrati 1-2 ore prima dell'angiografia coronarica (in aggiunta al precedente carico di 300 mg o alla terapia cronica con clopidogrel che il paziente ha ricevuto), seguiti da 75 mg al giorno per 1 anno.

Gli investigatori mirano ad arruolare un totale di 200 pazienti con HTPR che saranno sottoposti a PCI - 100 pazienti in ciascun gruppo (ticagrelor vs clopidogrel continuato). I pazienti che non verranno sottoposti a PCI verranno ritirati dallo studio.

La scelta dello stent durante il PCI sarà lasciata alla discrezione dell'operatore, ma dato lo stato di diabete di tutti i pazienti, sarà incoraggiato l'uso di stent medicati. Il PCI verrà eseguito secondo la pratica standard e le preferenze dell'operatore (riguardo all'accesso, pre e post dilatazione ecc.). L'uso di inibitori della glicoproteina IIb/IIIa sarà scoraggiato, a meno che non si tratti di situazioni di salvataggio. I pazienti che riceveranno inibitori della glicoproteina IIb/IIIa saranno esclusi dall'analisi.

Un ulteriore test VerifyNow P2Y12 verrà eseguito nei 200 pazienti con HTPR iniziale, 20-24 ore dopo il PCI; a questo punto verranno valutati anche i livelli di troponina e CK-MB.

Endpoint primario: tasso di elevazione della troponina o CK-MB (al di sopra del limite superiore del normale e al di sopra di 3 volte il limite superiore del normale) misurato 20-24 ore dopo il PCI.

Endpoint secondario: tasso di endpoint avversi cardiovascolari maggiori tra cui morte, infarto del miocardio o rivascolarizzazione urgente del vaso bersaglio a 30 giorni.

Calcolo della dimensione del campione: ipotizzando un tasso di aumento di CK-MB o troponina post-PCI del 35% tra i pazienti con bassa risposta al clopidogrel, 100 pazienti in ciascun gruppo consentirebbero di rilevare una differenza del 50% nell'endpoint primario tra i gruppi (50 % di riduzione del tasso di elevazione degli enzimi miocardici con ticagrelor), con un alfa di 0,05 e una potenza di 0,80. Ipotizzando un tasso di HTPR del 40% utilizzando il valore limite di 208 VerifyNow, 500 pazienti dovrebbero essere sottoposti a screening per identificare 200 pazienti con HTPR (senza prendere in considerazione i pazienti che non richiederebbero PCI e sarebbero ritirati dallo studio).