Effect van het aanpassen van anti-bloedplaatjesbehandeling aan Ticagrelor bij patiënten met diabetes en een lage respons op clopidogrel (MATTIS-D)

ACHTERGROND Het concept van het monitoren van de bloedplaatjesreactiviteit bij patiënten die met clopidogrel worden behandeld en het afstemmen van de behandeling op de resultaten is de laatste jaren onderwerp van intense discussie. Er is duidelijk en consistent bewijs dat er een grote variabiliteit is in de plaatjesaggregatieremmende respons op clopidogrel, en dat patiënten met een lage respons (nauwkeuriger gezegd: hoge bloedplaatjesreactiviteit) een verhoogd risico lopen op nadelige cardiale gebeurtenissen, voornamelijk stenttrombose en myocardinfarct. De enige grote gerandomiseerde studie waarin een strategie werd onderzocht om de trombocytenreactiviteit en respons op clopidogrel te monitoren en de behandeling daarop aan te passen (door de onderhoudsdosis clopidogrel te verhogen) - de GRAVITAS-studie - was echter negatief. Dus hoewel het vanuit fysiologisch perspectief redelijk lijkt om de effecten van een medicijn met zo'n grote variabiliteit (en slechte prognose geassocieerd met lage respons) te monitoren, ontbreekt klinisch bewijs ter ondersteuning van routinematige monitoring. Bij het analyseren van de negatieve resultaten van de GRAVITAS-studie moeten twee belangrijke factoren worden besproken: een zeer laag percentage klinische bijwerkingen (2,3% in elk van de onderzoeksgroepen), wat waarschijnlijk een weerspiegeling is van een patiëntenpopulatie met een laag risico, en de gekozen strategie om hoog scorende behandeling van bloedplaatjesreactiviteit (HTPR) - verhoging van de onderhoudsdosis clopidogrel van 75 mg per dag tot 150 mg per dag, waarvan momenteel bekend is dat het bij veel patiënten niet effectief is bij het overwinnen van clopidogrel HTPR.

In het licht van deze mogelijke beperkingen van de GRAVITAS-studie stellen de onderzoekers een studie voor op basis van de volgende aspecten:

1. Een krachtige strategie om clopidogrel te overwinnen HTPR - behandeling met ticagrelor, waarvan duidelijk is aangetoond dat het een lage respons op clopidogrel overwint.
2. Populatie met een hoger risico - alleen patiënten met behandelde diabetes (in de BARI-2D-studie is aangetoond dat er na 1 jaar 10-12% ernstige cardiovasculaire voorvallen optreden).
3. In plaats van een samengesteld klinisch eindpunt zal het primaire eindpunt de mate van CK-MB- of troponineverhoging na percutane coronaire interventie (PCI) zijn, die consistent in verband is gebracht met een hoger risico op cardiovasculaire bijwerkingen, en optreedt met een snelheid van ongeveer 35% bij patiënten met een lage respons op clopidogrel.

Het doel van de studie is om te beoordelen of een strategie van het monitoren van de reactiviteit van de bloedplaatjes tijdens de behandeling met clopidogrel bij patiënten met diabetes die een PCI ondergaan, en het aanpassen van de behandeling naar ticagrelor bij patiënten met HTPR, geassocieerd is met een lagere mate van myocardiale enzymstijging na PCI.

METHODEN

Zie in- en uitsluitingscriteria in de volgende paragrafen.

Patiënten die chronisch worden behandeld met clopidogrel 75 mg per dag zullen onder dit behandelingsregime bloedplaatjesfunctietesten ondergaan. Patiënten die niet eerder met clopidogrel zijn behandeld, krijgen een oplaaddosis van 300 mg clopidogrel en worden ongeveer 12-24 uur na deze oplaaddosis getest. Voor alle patiënten wordt een bloedplaatjesfunctietest uitgevoerd vóór de coronaire angiografie.

Bloedplaatjesfunctietesten zullen worden uitgevoerd met de VerifyNow P2Y12-assay (Accumetrics Inc.), waarbij een grenswaarde van ≥ 208 reactie-eenheden wordt gebruikt om HTPR te definiëren.

Patiënten met HTPR worden 1:1 gerandomiseerd om ofwel ticagrelor ofwel extra clopidogrel te krijgen.

Ticagrelor-regime: 180 mg gegeven 1-2 uur vóór de coronaire angiografie, gevolgd door 90 mg tweemaal daags gedurende 30 dagen in het geval PCI werd uitgevoerd. Na 30 dagen wordt de patiënt uitgenodigd voor een speciale onderzoekskliniek in het ziekenhuis en wordt zijn behandeling overgezet op clopidogrel (met 300 mg oplaaddosis en daarna 75 mg per dag gedurende 11 extra maanden - voor een totale periode van 1 jaar). De ticagrelor-periode van 30 dagen werd gekozen omdat eerdere studies hebben aangetoond dat hyperreactiviteit van bloedplaatjes en lage respons op clopidogrel prominent aanwezig zijn in de eerste dagen na PCI, en binnen 30 dagen na de procedure aanzienlijk afnemen. Bovendien treden de meeste gevallen van stenttrombose op in de eerste maand na PCI.

Clopidogrel-regime: 300 mg gegeven 1-2 uur vóór coronaire angiografie (naast de eerdere lading van 300 mg of chronische clopidogrel-therapie die de patiënt ontving), gevolgd door 75 mg per dag gedurende 1 jaar waarbij PCI werd uitgevoerd.

De onderzoekers streven ernaar om in totaal 200 patiënten met HTPR in te schrijven die een PCI zullen ondergaan - 100 patiënten in elke groep (ticagrelor vs. voortgezette clopidogrel). Patiënten die geen PCI zullen ondergaan, zullen uit de studie worden teruggetrokken.

De keuze van de stent tijdens PCI wordt overgelaten aan het oordeel van de operator, maar gezien de diabetesstatus van alle patiënten wordt het gebruik van medicijnafgevende stents aangemoedigd. PCI zal worden uitgevoerd volgens de standaardpraktijk en voorkeuren van de operator (met betrekking tot toegang, pre- en postdilatatie enz.). Het gebruik van glycoproteïne IIb/IIIa-remmers zal worden ontmoedigd, tenzij in reddingssituaties. Patiënten die glycoproteïne IIb/IIIa-remmers krijgen, worden uitgesloten van de analyse.

Een aanvullende VerifyNow P2Y12-test zal worden uitgevoerd bij de 200 patiënten met initiële HTPR, 20-24 uur na de PCI; op dit tijdstip zullen ook de troponine- en CK-MB-spiegels worden geëvalueerd.

Primair eindpunt: mate van verhoging van troponine of CK-MB (boven de bovengrens van normaal en meer dan 3 keer de bovengrens van normaal) gemeten 20-24 uur na de PCI.

Secundair eindpunt: aantal belangrijke ongunstige cardiovasculaire eindpunten waaronder overlijden, myocardinfarct of dringende revascularisatie van het doelvat na 30 dagen.

Berekening van de steekproefomvang: uitgaande van een stijging van CK-MB of troponine na PCI van 35% bij patiënten met een lage respons op clopidogrel, zouden 100 patiënten in elke groep de detectie van een verschil van 50% in het primaire eindpunt tussen de groepen mogelijk maken (50 % vermindering van het myocardenzymverhogingspercentage met ticagrelor), met een alfa van 0,05 en een power van 0,80. Uitgaande van een HTPR-percentage van 40% met behulp van de 208 VerifyNow-afkapwaarde, zouden 500 patiënten moeten worden gescreend om 200 patiënten met HTPR te identificeren (zonder rekening te houden met de patiënten die geen PCI nodig hebben en uit het onderzoek worden teruggetrokken).