Effet de la modification du traitement antiplaquettaire par le ticagrelor chez les patients diabétiques et faible réponse au clopidogrel (MATTIS-D)

CONTEXTE Le concept de surveillance de la réactivité plaquettaire chez les patients traités par clopidogrel et d'adaptation du traitement en fonction des résultats a fait l'objet d'intenses débats ces dernières années. Il existe des preuves claires et cohérentes qu'il existe une grande variabilité dans la réponse antiplaquettaire au clopidogrel, et que les patients ayant une faible réponse (plus précisément appelée - forte réactivité plaquettaire au traitement) courent un risque accru d'événements cardiaques indésirables - principalement thrombose de stent et infarctus du myocarde. Cependant, le seul grand essai randomisé ayant examiné une stratégie d'acheminement de la surveillance de la réactivité plaquettaire et de la réponse au clopidogrel et d'adaptation du traitement en conséquence (en augmentant la dose d'entretien du clopidogrel) - l'étude GRAVITAS - a été négatif. Ainsi, bien que d'un point de vue physiologique, il semble raisonnable de surveiller les effets d'un médicament avec une telle variabilité (et un mauvais pronostic associé à une faible réponse), les preuves cliniques à l'appui d'une surveillance de routine font défaut. Lors de l'analyse des résultats négatifs de l'étude GRAVITAS, deux facteurs principaux doivent être discutés : un taux d'événements indésirables cliniques très faible (2,3 % dans chacun des groupes de l'étude) reflétant probablement une population de patients à faible risque, et la stratégie choisie pour surmonter les traitement de la réactivité plaquettaire (HTPR) - augmentation de la dose d'entretien de clopidogrel de 75 mg par jour à 150 mg par jour, qui est actuellement connue pour être inefficace pour surmonter l'HTPR du clopidogrel chez de nombreux patients.

À la lumière de ces limites potentielles de l'étude GRAVITAS, les enquêteurs proposent une étude basée sur les aspects suivants :

1. Une stratégie puissante pour surmonter le clopidogrel HTPR - le traitement par le ticagrélor, qui a clairement démontré qu'il surmontait la faible réponse au clopidogrel.
2. Population à haut risque - uniquement les patients atteints de diabète traité (montré dans l'étude BARI-2D comme ayant un taux de 10 à 12 % d'événements cardiovasculaires majeurs à 1 an).
3. Plutôt qu'un critère d'évaluation clinique composite, le critère d'évaluation principal sera le taux d'élévation de la CK-MB ou de la troponine après une intervention coronarienne percutanée (ICP), qui a été systématiquement associée à un risque plus élevé d'événements indésirables cardiovasculaires et se produit à un taux d'environ 35 % chez les patients ayant une faible réponse au clopidogrel.

L'objectif de l'étude est d'évaluer si une stratégie de surveillance de la réactivité plaquettaire pendant le traitement par clopidogrel chez les patients diabétiques subissant une ICP, et de modification du traitement par le ticagrelor chez les patients atteints de HTPR, est associée à un taux plus faible d'élévation des enzymes myocardiques après ICP.

MÉTHODES

Voir les critères d'inclusion et d'exclusion dans les sections suivantes.

Les patients traités chroniquement par clopidogrel 75 mg par jour subiront des tests de la fonction plaquettaire dans le cadre de ce schéma thérapeutique. Les patients naïfs de clopidogrel recevront une charge de 300 mg de clopidogrel et seront testés environ 12 à 24 heures après cette dose de charge. Pour tous les patients, un test de la fonction plaquettaire sera effectué avant la coronarographie.

Le test de la fonction plaquettaire sera effectué avec le test VerifyNow P2Y12 (Accumetrics Inc.), en utilisant une valeur seuil ≥ 208 unités de réaction pour définir le HTPR.

Les patients atteints de HTPR seront randomisés 1:1 pour recevoir soit du ticagrelor, soit du clopidogrel supplémentaire.

Régime de ticagrelor : 180 mg administrés 1 à 2 heures avant la coronarographie, suivis de 90 mg deux fois par jour pendant 30 jours en cas d'ICP. Après 30 jours, le patient sera invité à une clinique de recherche spéciale à l'hôpital et son traitement passera au clopidogrel (avec une charge de 300 mg et 75 mg par jour par la suite pendant 11 mois supplémentaires - pour une période totale de 1 an). La période de ticagrelor de 30 jours a été choisie parce que des études antérieures ont montré que l'hyperréactivité plaquettaire et la faible réponse au clopidogrel sont prédominantes dans les premiers jours après l'ICP et diminuent de manière significative dans les 30 jours suivant la procédure. De plus, la plupart des cas de thrombose de stent surviennent au cours du premier mois suivant l'ICP.

Régime de clopidogrel : 300 mg administrés 1 à 2 heures avant l'angiographie coronarienne (en plus de la charge précédente de 300 mg ou de la thérapie chronique au clopidogrel que le patient a reçue), suivis de 75 mg par jour pendant 1 an en cas d'ICP.

Les enquêteurs visent à recruter un total de 200 patients atteints de HTPR qui subiront une ICP - 100 patients dans chaque groupe (ticagrelor vs clopidogrel continu). Les patients qui ne subiront pas d'ICP seront retirés de l'étude.

Le choix du stent pendant l'ICP sera laissé à la discrétion de l'opérateur, mais étant donné le statut diabétique de tous les patients, l'utilisation de stents à élution médicamenteuse sera encouragée. L'ICP sera réalisée conformément à la pratique standard et aux préférences de l'opérateur (concernant l'accès, la dilatation avant et après, etc.). L'utilisation d'inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa sera déconseillée, sauf en cas de sauvetage. Les patients qui recevront des inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa seront exclus de l'analyse.

Un test VerifyNow P2Y12 supplémentaire sera effectué chez les 200 patients présentant une HTPR initiale, 20 à 24 heures après l'ICP ; à ce moment, les niveaux de troponine et de CK-MB seront également évalués.

Critère de jugement principal : taux d'élévation de la troponine ou de la CK-MB (au-dessus de la limite supérieure de la normale, et au-dessus de 3 fois la limite supérieure de la normale) mesuré 20 à 24 heures après l'ICP.

Critère secondaire : taux de critères cardiovasculaires indésirables majeurs incluant décès, infarctus du myocarde ou revascularisation urgente du vaisseau cible à 30 jours.

Calcul de la taille de l'échantillon : en supposant un taux d'élévation de la CK-MB ou de la troponine post-ICP de 35 % chez les patients ayant une faible réponse au clopidogrel, 100 patients dans chaque groupe permettraient de détecter une différence de 50 % du critère principal entre les groupes (50 % de réduction du taux d'élévation des enzymes myocardiques avec le ticagrélor), avec un alpha de 0,05 et une puissance de 0,80. En supposant un taux de HTPR de 40 % en utilisant la valeur seuil de 208 VerifyNow, 500 patients devraient être dépistés afin d'identifier 200 patients atteints de HTPR (sans tenir compte des patients qui ne nécessiteraient pas d'ICP et seraient retirés de l'étude).