Wirkung einer Umstellung der Thrombozytenaggregationshemmung auf Ticagrelor bei Patienten mit Diabetes und geringer Reaktion auf Clopidogrel (MATTIS-D)

HINTERGRUND Das Konzept, die Thrombozytenreaktivität bei mit Clopidogrel behandelten Patienten zu überwachen und die Behandlung entsprechend den Ergebnissen anzupassen, wurde in den letzten Jahren intensiv diskutiert. Es gibt klare und konsistente Belege dafür, dass die thrombozytenhemmende Reaktion auf Clopidogrel stark schwankt und dass bei Patienten mit geringer Reaktion (genauer gesagt: hoher Thrombozytenreaktivität auf die Behandlung) ein erhöhtes Risiko für unerwünschte kardiale Ereignisse besteht – vor allem Stentthrombose und Herzinfarkt. Allerdings war die einzige große randomisierte Studie, die eine Strategie zur gezielten Überwachung der Thrombozytenreaktivität und Reaktion auf Clopidogrel und zur entsprechenden Anpassung der Behandlung (durch Erhöhung der Clopidogrel-Erhaltungsdosis) untersuchte – die GRAVITAS-Studie – negativ. Obwohl es aus physiologischer Sicht sinnvoll erscheint, die Wirkungen eines Arzneimittels mit einer so großen Variabilität (und einer schlechten Prognose, die mit einem geringen Ansprechen verbunden ist) zu überwachen, fehlen klinische Beweise zur Unterstützung einer routinemäßigen Überwachung. Bei der Analyse der negativen Ergebnisse der GRAVITAS-Studie sollten zwei Hauptfaktoren besprochen werden: eine sehr niedrige Rate klinischer unerwünschter Ereignisse (2,3 % in jeder Studiengruppe), die wahrscheinlich auf eine Patientenpopulation mit geringem Risiko zurückzuführen ist, und die gewählte Strategie zur Überwindung eines hohen Risikos Behandlung der Thrombozytenreaktivität (HTPR) – Erhöhung der Clopidogrel-Erhaltungsdosis von 75 mg täglich auf 150 mg täglich, von der derzeit bekannt ist, dass sie bei vielen Patienten bei der Überwindung der Clopidogrel-HTPR unwirksam ist.

Angesichts dieser potenziellen Einschränkungen der GRAVITAS-Studie schlagen die Forscher eine Studie vor, die auf den folgenden Aspekten basiert:

1. Eine wirksame Strategie zur Überwindung der Clopidogrel-HTPR ist die Behandlung mit Ticagrelor, die nachweislich die geringe Reaktion auf Clopidogrel überwindet.
2. Population mit höherem Risiko – nur Patienten mit behandeltem Diabetes (in der BARI-2D-Studie wurde gezeigt, dass die Rate schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse nach einem Jahr bei 10–12 % liegt).
3. Anstelle eines zusammengesetzten klinischen Endpunkts wird der primäre Endpunkt die Rate des CK-MB- oder Troponin-Anstiegs nach einer perkutanen Koronarintervention (PCI) sein, die durchweg mit einem höheren Risiko kardiovaskulärer unerwünschter Ereignisse in Verbindung gebracht wird und mit einer Rate von etwa 10 % auftritt 35 % bei Patienten mit geringem Ansprechen auf Clopidogrel.

Ziel der Studie ist es, zu beurteilen, ob eine Strategie zur Überwachung der Thrombozytenreaktivität während der Clopidogrel-Behandlung bei Patienten mit Diabetes, die sich einer PCI unterziehen, und die Umstellung der Behandlung auf Ticagrelor bei Patienten mit HTPR mit einer geringeren Rate an Myokardenzymerhöhungen nach PCI verbunden ist.

METHODEN

Siehe Einschluss- und Ausschlusskriterien in den folgenden Abschnitten.

Bei Patienten, die chronisch mit 75 mg Clopidogrel pro Tag behandelt werden, wird im Rahmen dieses Behandlungsschemas ein Thrombozytenfunktionstest durchgeführt. Clopidogrel-naive Patienten erhalten eine Aufsättigungsdosis von 300 mg Clopidogrel und werden etwa 12–24 Stunden nach dieser Aufsättigungsdosis getestet. Bei allen Patienten wird vor der Koronarangiographie ein Thrombozytenfunktionstest durchgeführt.

Der Thrombozytenfunktionstest wird mit dem VerifyNow P2Y12-Assay (Accumetrics Inc.) durchgeführt, wobei ein Grenzwert von ≥ 208 Reaktionseinheiten zur Definition von HTPR verwendet wird.

Patienten mit HTPR werden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhalten entweder Ticagrelor oder zusätzlich Clopidogrel.

Ticagrelor-Schema: 180 mg, verabreicht 1–2 Stunden vor der Koronarangiographie, gefolgt von 90 mg zweimal täglich für 30 Tage, falls eine PCI durchgeführt wurde. Nach 30 Tagen wird der Patient in eine spezielle Forschungsklinik im Krankenhaus eingeladen und seine Behandlung wird auf Clopidogrel umgestellt (mit einer Aufladung von 300 mg und danach 75 mg pro Tag für 11 weitere Monate – für einen Gesamtzeitraum von 1 Jahr). Die 30-tägige Ticagrelor-Periode wurde gewählt, weil frühere Studien gezeigt haben, dass die Hyperreaktivität der Blutplättchen und die geringe Reaktion auf Clopidogrel in den ersten Tagen nach der PCI ausgeprägt sind und innerhalb von 30 Tagen nach dem Eingriff deutlich abklingen. Darüber hinaus treten die meisten Fälle von Stentthrombosen im ersten Monat nach PCI auf.

Clopidogrel-Schema: 300 mg 1-2 Stunden vor der Koronarangiographie (zusätzlich zu der vorherigen 300-mg-Belastung oder chronischen Clopidogrel-Therapie, die der Patient erhalten hat), gefolgt von 75 mg pro Tag für 1 Jahr, falls eine PCI durchgeführt wurde.

Ziel der Forscher ist die Aufnahme von insgesamt 200 Patienten mit HTPR, die sich einer PCI unterziehen werden – 100 Patienten in jeder Gruppe (Ticagrelor vs. fortgesetztes Clopidogrel). Patienten, die sich keiner PCI unterziehen, werden aus der Studie ausgeschlossen.

Die Wahl des Stents während der PCI liegt im Ermessen des Bedieners, aber angesichts des Diabetesstatus aller Patienten wird die Verwendung von medikamentenfreisetzenden Stents empfohlen. Die PCI wird gemäß der Standardpraxis und den Präferenzen des Bedieners durchgeführt (hinsichtlich Zugang, Vor- und Nachdilatation usw.). Von der Verwendung von Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren wird abgeraten, außer in Rettungssituationen. Patienten, die Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren erhalten, werden von der Analyse ausgeschlossen.

Ein zusätzlicher VerifyNow P2Y12-Test wird bei den 200 Patienten mit anfänglicher HTPR 20–24 Stunden nach der PCI durchgeführt; Zu diesem Zeitpunkt werden auch die Troponin- und CK-MB-Spiegel bewertet.

Primärer Endpunkt: Anstiegsrate von Troponin oder CK-MB (über die Obergrenze des Normalwerts und über das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts), gemessen 20–24 Stunden nach der PCI.

Sekundärer Endpunkt: Rate schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Endpunkte, einschließlich Tod, Myokardinfarkt oder dringende Revaskularisierung des Zielgefäßes, nach 30 Tagen.

Berechnung der Stichprobengröße: Unter der Annahme einer CK-MB- oder Troponin-Erhöhungsrate nach PCI von 35 % bei Patienten mit geringem Ansprechen auf Clopidogrel würde bei 100 Patienten in jeder Gruppe ein Unterschied von 50 % beim primären Endpunkt zwischen den Gruppen festgestellt werden können (50). % Reduktion der Anstiegsrate der Myokardenzyme unter Ticagrelor), mit einem Alpha von 0,05 und einer Potenz von 0,80. Unter der Annahme einer HTPR-Rate von 40 % unter Verwendung des VerifyNow-Grenzwerts 208 müssten 500 Patienten untersucht werden, um 200 Patienten mit HTPR zu identifizieren (ohne Berücksichtigung der Patienten, die keine PCI benötigen und aus der Studie ausgeschlossen werden würden).