클로피도그렐에 반응이 낮은 당뇨병 환자에서 티카그렐러에 대한 항혈소판제 변경의 효과 (MATTIS-D)

배경 클로피도그렐을 투여한 환자에서 혈소판 반응성을 모니터링하고 그 결과에 따라 치료를 조정하는 개념은 최근 격렬한 논쟁이 되고 있다. 클로피도그렐에 대한 항혈소판 반응에 폭넓은 가변성이 있고 반응이 낮은(보다 정확하게는 치료 혈소판 반응성이 높은) 환자는 심장 부작용(주로 스텐트 혈전증 및 심근 경색증. 그러나 혈소판 반응성과 클로피도그렐에 대한 반응을 모니터링하고 그에 따라 치료를 조정하는 전략(클로피도그렐 유지 용량을 증가시킴으로써)을 조사한 유일한 대규모 무작위 시험인 GRAVITAS 연구는 음성이었습니다. 따라서, 생리학적 관점에서 이러한 광범위한 가변성(및 낮은 반응과 관련된 불량한 예후)을 갖는 약물의 효과를 모니터링하는 것이 타당해 보이지만, 일상적인 모니터링을 뒷받침하는 임상적 증거는 부족합니다. GRAVITAS 연구의 부정적인 결과를 분석할 때 두 가지 주요 요인이 논의되어야 합니다: 아마도 저위험 환자 집단을 반영하는 매우 낮은 임상적 부작용 비율(각 연구 그룹에서 2.3%) 및 높은 위험을 극복하기 위해 선택된 전략 치료 혈소판 반응성(HTPR) - 유지 관리 클로피도그렐 용량을 매일 75mg에서 매일 150mg으로 늘림. 이는 현재 많은 환자에서 클로피도그렐 HTPR을 극복하는 데 효과가 없는 것으로 알려져 있습니다.

GRAVITAS 연구의 이러한 잠재적 한계에 비추어 연구자들은 다음과 같은 측면을 기반으로 한 연구를 제안합니다.

1. 클로피도그렐 HTPR을 극복하기 위한 강력한 전략 - 클로피도그렐에 대한 낮은 반응을 극복하는 것으로 명확하게 입증된 티카그렐로 치료.
2. 고위험군 - 당뇨병 치료를 받은 환자만 해당(BARI-2D 연구에서 1년에 주요 심혈관 사건 발생률이 10-12%인 것으로 나타남).
3. 복합 임상 종점보다는 1차 종점은 경피적 관상동맥 중재술(PCI)에 따른 CK-MB 또는 트로포닌 증가율이 될 것입니다. 클로피도그렐에 대한 반응이 낮은 환자에서 35%.

이 연구의 목적은 PCI를 받는 당뇨병 환자에서 clopidogrel 치료 중 혈소판 반응성을 모니터링하고 HTPR 환자에서 ticagrelor로 치료를 수정하는 전략이 PCI 후 심근 효소 상승률 감소와 관련이 있는지 여부를 평가하는 것입니다.

행동 양식

다음 섹션에서 포함 및 제외 기준을 참조하십시오.

클로피도그렐 75mg/일로 만성적으로 치료받은 환자는 이 치료 요법에 따라 혈소판 기능 검사를 받게 됩니다. 클로피도그렐을 복용하지 않은 환자는 클로피도그렐 300mg 부하량을 투여하고 이 부하량 투여 후 약 12-24시간 후에 검사를 받게 됩니다. 모든 환자에 대해 관상동맥 조영술 전에 혈소판 기능 검사를 시행합니다.

혈소판 기능 테스트는 HTPR을 정의하기 위해 ≥ 208 반응 단위의 컷오프 값을 사용하여 VerifyNow P2Y12 분석(Accumetrics Inc.)으로 수행됩니다.

HTPR 환자는 티카그렐러 또는 추가 클로피도그렐을 투여하기 위해 1:1로 무작위 배정됩니다.

Ticagrelor 요법: 관상동맥 조영술 시행 1-2시간 전에 180 mg 투여 후 PCI를 시행한 경우 30일 동안 90 mg을 하루 2회 투여. 30일 후 환자는 병원의 특수 연구 클리닉에 초대되고 그의 치료는 클로피도그렐로 전환됩니다(300mg 로딩, 이후 추가 11개월 동안 하루 75mg - 총 1년 동안). 30일 티카그렐러 기간을 선택한 이유는 이전 연구에서 혈소판 과민반응과 클로피도그렐에 대한 낮은 반응이 PCI 후 첫 번째 날에 두드러지고 시술 후 30일 이내에 상당히 가라앉는 것으로 나타났기 때문입니다. 또한 대부분의 스텐트 혈전증은 PCI 후 첫 달에 발생합니다.

클로피도그렐 요법: 관상동맥 조영술 1~2시간 전에 300mg을 투여(이전에 환자가 받은 300mg 부하 또는 만성 클로피도그렐 요법에 추가), 1년 동안 매일 75mg을 투여한 후 PCI를 시행했습니다.

연구자들은 PCI를 받을 총 200명의 HTPR 환자를 등록하는 것을 목표로 합니다. 각 그룹(티카그렐로 대 지속적인 클로피도그렐)에 100명의 환자가 있습니다. PCI를 받지 않을 환자는 연구에서 제외됩니다.

PCI 중 스텐트 선택은 시술자의 재량에 따르지만 모든 환자의 당뇨병 상태를 고려하여 약물방출 스텐트 사용을 권장한다. PCI는 표준 관행 및 운영자 선호도(액세스, 사전 및 사후 팽창 등과 관련하여)에 따라 수행됩니다. 긴급 구제 상황이 아닌 이상 당단백질 IIb/IIIa 억제제의 사용은 권장되지 않습니다. 당단백질 IIb/IIIa 억제제를 받을 환자는 분석에서 제외됩니다.

추가 VerifyNow P2Y12 테스트는 PCI 후 20-24시간에 초기 HTPR이 있는 200명의 환자에서 수행됩니다. 이 시점에서 트로포닌 및 CK-MB 수준도 평가됩니다.

1차 종점: PCI 후 20-24시간에 측정된 트로포닌 또는 CK-MB 상승률(정상 상한치 이상 및 정상 상한치의 3배 이상).

2차 종점: 30일째 사망, 심근경색 또는 긴급한 표적 혈관 재생술을 포함한 주요 심혈관 부작용 종점의 비율.

샘플 크기 계산: 클로피도그렐에 대한 반응이 낮은 환자 중 PCI 후 CK-MB 또는 트로포닌 상승률이 35%라고 가정하면, 각 그룹의 100명의 환자는 그룹 간 1차 종점에서 50%의 차이를 감지할 수 있습니다(50 0.05의 알파와 0.80의 검정력을 갖는 티카그렐로의 심근 효소 증가율 감소 %. 208 VerifyNow 컷오프 값을 사용하여 HTPR 비율을 40%로 가정하면 200명의 HTPR 환자를 식별하기 위해 500명의 환자를 선별해야 합니다(PCI가 필요하지 않고 연구에서 제외되는 환자는 고려하지 않음).