進行がん患者の症状管理のためのデクスメデトミジンによる治療とミダゾラムによる治療を比較するパイロット研究

はじめにと背景

人生の終わりに近づいている進行がん患者は、痛み、不安、および制御が非常に困難なその他の症状に苦しんでいます。 Fraser Health Authority 内の現在の慣行は、これらの患者を 3 つの 3 次緩和ケア病棟 (TPCU) の 1 つに入院させて、痛みと症状を管理することです。 入院後、疼痛および症状緩和対策が不十分な場合、患者は症状管理のために薬剤ミダゾラムの持続皮下注入 (CSCI) を受けます。 ミダゾラムによる鎮静は効果的ですが、多くの場合、患者は飲食や環境との相互作用ができなくなります。

デクスメデトミジンは、終末期の緩和患者の難治性症状を管理するためのユニークで有望な薬剤です。 ミダゾラムと比較して、デクスメデトミジンは、症状をコントロールするための比例鎮静を提供することに加えて、痛み、呼吸困難、およびせん妄の管理を改善するという追加の属性を持っています。 意思決定に関与し続け、終末期に愛する人とコミュニケーションを取りたいと考えている患者にとって特に興味深いのは、ミダゾラムの代わりにデクスメデトミジンが鎮静に使用された場合に可能な覚醒の質です。 これらの特徴は、ICU と麻酔に関する文献で十分に研究されていますが、緩和ケア環境では研究されていません。

目的と正当化

現在、フレーザーヘルスの三次緩和ケア病棟に入院している患者の困難または難治性の症状を持つ患者に対する標準的なケアは、証拠に基づいたフレーザー健康局 (FHA) のホスピス緩和ケアプログラム症状ガイドライン「難治性」で推奨されているように、CSCI によるミダゾラムの投与です。症状と緩和鎮静療法のガイドライン」. 同じガイドラインは、緩和的鎮静療法の実施基準の中で、「最も異常な状況を除いて、数時間から数日以内に死亡が予想される」と述べています. しかし、困難または難治性の症状を持つ他の多くの患者は、「数時間から数日」よりも長い自然経過をたどります。 これらの患者は、症状の重症度に比例する程度の鎮静から恩恵を受けるでしょう. したがって、特にこれらの状況では、ミダゾラムによる深い姑息的鎮静以外のオプションが必要であり、患者は非常に頻繁に周囲の人々に気を配り、それでも混乱したり痛みを感じたりしたくない.

ICU および麻酔患者を対象とした多くの研究にもかかわらず、緩和ケア環境でのデクスメデトミジンの使用を評価したのは、4 人の患者を対象とした 2 件の報告のみです。 最初の症例は、制御不能な痛み、不眠症、不安、および重度の精神的苦痛を伴う、頸部傍神経節腫、緩和パフォーマンス スケール (PPS) 10% の 45 歳の男性でした。 モルヒネと組み合わせて、デクスメデトミジンの持続静脈内注入 (CIVI) により、30 分以内に痛みと不安が軽減されました。 患者は痛みを感じずに寝ていたが、妹との迅速なコミュニケーションが可能だった. 点滴は 24 時間継続し、身体的および心理的症状は良好にコントロールされました。 2 番目のケースは、乳癌、PPS 20%、せん妄および高カルシウム血症の 54 歳の女性でした。 治療には、CIVI モルヒネ、ハロペリドール 10 mg/日も含まれていました。 デクスメデトミジン CIVI の 48 時間注入により興奮が改善され、患者はベッドから移動し、椅子に座り、必要に応じてコミュニケーションをとることができました。 静脈へのアクセスが失われたとき、患者はミダゾラム CSCI 5 mg/hr で鎮静され、72 時間後に死亡しました。 3例目は進行子宮頸癌、PPS 10%、腎不全、高カルシウム血症、難治性興奮性せん妄、運動痛を伴う40歳女性でした。 治療には、CSCI モルヒネ、水分補給、ハロペリドール 8 mg/日が含まれていました。 デクスメデトミジンの注入により、一時的にせん妄が 5 時間改善されましたが、動きによる痛みは改善されませんでした。 落ち着きのなさが戻ったとき、患者が死亡するまでの4日間、デクスメデトミジンをミダゾラム12mg/hrに変更した。 4 例目は 46 歳の女性で、背中が難治性で、左脚に放散する左腹骨盤痛がありました。 彼女は、腰筋と隣接する椎体を含む左後腹膜腫瘤が次第に拡大する原発不明の腺癌と診断されました。 デクスメデトミジンの滴定段階の後、患者が耐えられると考えられる数値的疼痛尺度で測定すると、疼痛は6/10に減少した。 有意な鎮静はありませんでした。 3 日目までに、痛みは 9/10 に増加しました。 患者は帰宅したかったので、デクスメデトミジンを漸増する代わりに、ブピビカインとクロニジンで継続的な硬膜外麻酔を開始しました。

緩和ケア環境におけるデクスメデトミジンの使用に関する現在進行中の研究は、進行がん患者の苦痛の症状の治療におけるデクスメデトミジンの第II相研究に限定されています。 デューク大学医療センターでのこの 9 人の患者コホート研究の目的は、難治性疼痛、激越に対する追加治療としてのデクスメデトミジン (0.7、1.5、2.5 mg/kg/時) の 3 つの別々の用量の有効性を評価することです。終末期のがん患者が生後最後の 1 週間で死亡するまでの譫妄。 全体として、緩和ケア環境でデクスメデトミジンを使用する実践を導く文献には限られた証拠しかありません。

この知識のギャップを考慮して、研究者は、緩和ケア環境の進行がん患者を対象に、ミダゾラム CSCI と比較して、デクスメデトミジン CSCI のパイロット無作為化比較試験 (RCT) を実施することを提案しています。

FHAホスピス緩和ケア症状ガイドライン「難治性症状および緩和鎮静療法ガイドライン」による現在の標準治療に準拠しているため、このパイロット研究では皮下経路が薬物送達の好ましい経路として選択されています。 CSCIによるミダゾラムは、応答滴定を可能にするために好まれます。 一般に、皮下注入の実際的な利点と、ボーラス注射を静脈内に投与すると無呼吸のリスクが高くなるため、静脈内投与よりも皮下投与が好まれます。」 「皮下経路は、緩和ケアで最も一般的に使用される非経口経路です」、「皮下経路を介して投与される薬物は、バイオアベイラビリティが高い傾向があります (一般に 100% に近い)」 「皮下組織の灌流は筋肉の灌流に似ていますが、吸収速度は遅くなります。」

デクスメデトミジンは、CSCI によって小児集団に投与されて成功していますが、これまでのところ CSCI によって緩和ケア患者に使用されたことはありません。 ミダゾラムもデクスメデトミジンも現在、皮下経路による使用は承認されていませんが、研究を開始する前に、デクスメデトミジンとミダゾラムの両方の皮下 (SC) 経路についてカナダ保健省の承認を取得し、好ましい皮下経路 (静脈内よりも) の使用を提供します。緩和ケア環境で。 この試験の目的は、ミダゾラムと比較して、疼痛、呼吸困難、吐き気および/またはせん妄の制御におけるデクスメデトミジンの有効性を評価するために、被験者を大規模な多施設RCTに登録する前に、実現可能性と方法論的問題を評価することです。 全体として、この研究プログラム (パイロット RCT および多施設 RCT) から得られた知見は、臨床医と健康政策立案者の両方に、制御が困難または難治性の症状を伴う進行がん患者におけるデクスメデトミジンの使用に関する重要な情報を提供します。

リサーチクエスチョン:

治験責任医師の全体的な目標は、次の質問に答えることです。デクスメデトミジンは、進行がん患者のミダゾラムと比較して、疼痛、呼吸困難、吐き気および/またはせん妄の制御を強化しますが、興奮性は改善されますか? ただし、このパイロット研究の目的のために、研究者は次の質問に対処します:進行がん患者の疼痛、呼吸困難、吐き気、および/またはせん妄の制御を強化する上で、デクスメデトミジンとミダゾラムを比較する多施設RCTの実現可能性は何ですか?

調査目的）：

このパイロット スタディの目的は次のとおりです。

• 緩和ケアの進行がん患者のリクルートと同意に対するファシリテーターと障壁を特定する
• 進行がん患者における持続静脈内注入の代替経路として、持続皮下注入によってデクスメデトミジンを投与する際の部位の刺激を評価する
• 調査対策の収集の実現可能性を評価する
• 患者、家族、およびスタッフによって評価された、許容可能な症状の改善の新しい研究測定値の有用性を評価する

関心のあるその他の目的は次のとおりです。

• ミダゾラムとデクスメデトミジンで症状をコントロールした場合の緩和ケア進行がん患者の覚醒度を比較する
• デクスメデトミジンで鎮静された緩和ケア進行がん患者の痛み、呼吸困難、吐き気、せん妄症状をミダゾラムと比較する