Pilotní studie porovnávající léčbu dexmedetomidinem a midazolamem pro kontrolu symptomů u pacientů s pokročilou rakovinou

ÚVOD A POZADÍ

Pacienti s pokročilou rakovinou, kteří se blíží ke konci života, trpí bolestí, úzkostí a dalšími příznaky, které lze jen velmi obtížně kontrolovat. Současnou praxí v rámci Fraser Health Authority je přijímat tyto pacienty na jednu ze tří jednotek terciární paliativní péče (TPCU) pro léčbu bolesti a symptomů. Po přijetí, pokud jsou opatření na zmírnění bolesti a symptomů nedostatečná, je pacientům podávána kontinuální subkutánní infuze (CSCI) léku midazolam pro zvládnutí symptomů. I když je sedace midazolamem účinná, pacienti často nemohou jíst nebo pít nebo interagovat s okolním prostředím.

Dexmedetomidin je unikátní a slibný prostředek pro zvládání neléčitelných symptomů u paliativních pacientů na konci života. Kromě poskytování proporcionální sedace pro kontrolu symptomů má dexmedetomidin ve srovnání s midazolamem další atributy, které spočívají v poskytování lepšího zvládání bolesti, dušnosti a deliria. Zvláštní zájem pacientů, kteří by se chtěli nadále podílet na rozhodování a mít možnost komunikovat s blízkými na konci života, je kvalita rousability, která je možná při použití dexmedetomidinu k sedaci místo midazolamu. Tyto rysy byly dobře studovány v literatuře na JIP a anestezii, ale ne v prostředí paliativní péče.

ÚČEL A ODŮVODNĚNÍ

V současné době je standardní péčí o pacienty s obtížnými nebo nezvladatelnými symptomy pro pacienty přijaté na jednotky terciární paliativní péče ve Fraser Health podávání midazolamu pomocí CSCI, jak je doporučeno v doporučených příznacích programu hospicové paliativní péče Fraser Health Authority (FHA) „Refrakterní“. Symptomy a doporučení pro paliativní sedaci“. Stejný pokyn uvádí, že mezi kritérii pro provádění terapie paliativní sedací je, že „za všech okolností kromě těch nejneobvyklejších je smrt předvídána během hodin až dnů“. Mnoho dalších pacientů s obtížnými nebo neřešitelnými příznaky má však přirozený průběh nemoci, který je delší než „hodiny až dny“. Tito pacienti by měli prospěch ze stupně sedace, který je úměrný závažnosti jejich symptomů. Proto je zvláště za těchto okolností nutná jiná možnost než hluboká paliativní sedace midazolamem, kde by si pacient velmi často přál být si vědom svého okolí a přesto nebyl zmaten nebo netrpěl bolestí.

Navzdory mnoha studiím mezi pacienty na JIP a pacienty s anestezií pouze dvě zprávy se čtyřmi pacienty hodnotily použití dexmedetomidinu v prostředí paliativní péče. Prvním případem byl 45letý muž s cervikálním paragangliomem, paliativní výkonnostní škálou (PPS) 10 % s nekontrolovanou bolestí, nespavostí, úzkostí a těžkým psychickým stresem. V kombinaci s morfinem poskytla kontinuální intravenózní infuze (CIVI) dexmedetomidinu úlevu od bolesti a úzkosti během 30 minut. Pacient spal bez známek bolesti, ale byla možná rychlá komunikace se sestrou. Infuze pokračovala 24 hodin s dobrou kontrolou fyzických a psychologických symptomů. Druhým případem byla 54letá žena s karcinomem prsu, PPS 20 %, deliriem a hyperkalcémií. Léčba také zahrnovala CIVI morfin, haloperidol 10 mg/den. Dexmedetomidin CIVI po dobu 48 hodin infuze zlepšil agitaci a pacient byl schopen vstát z postele, posadit se na židli a komunikovat, když to bylo nutné. Při ztrátě intravenózního přístupu byl pacient sedován midazolamem CSCI 5 mg/h a zemřel o 72 hodin později. Třetím případem byla 40letá žena s pokročilým karcinomem děložního hrdla, PPS 10 %, renálním selháním, hyperkalcémií, nezvladatelným agitovaným deliriem a bolestí při pohybu. Léčba zahrnovala CSCI morfin, hydrataci a haloperidol 8 mg/den. Infuze dexmedetomidinu dočasně zlepšila delirium na 5 hodin, ale ne bolest při pohybu. Když se neklid vrátil, byl dexmedetomidin změněn na midazolam 12 mg/h po dobu 4 dnů, dokud pacient nezemřel. Čtvrtým případem byla 46letá žena s nezvladatelnou bolestí zad a levého břicha vystřelující do levé nohy. Byl jí diagnostikován adenokarcinom neznámého primárního typu s progresivně se rozšiřující levou retroperitoneální hmotou zahrnující m. psoas a přilehlá těla obratlů. Po titrační fázi dexmedetomidinu se bolest snížila na 6/10 měřeno numerickou stupnicí bolesti, kterou pacient považoval za tolerovatelnou. Nedošlo k žádné výrazné sedaci. Třetí den se bolest zvýšila na 9/10. Protože si pacient přál vrátit se domů, místo zvýšení titrace dexmedetomidinu byla zahájena kontinuální epidurální léčba bupivicainem a klonidinem.

Současné probíhající studie použití dexmedetomidinu v prostředí paliativní péče jsou omezeny na studii fáze II dexmedetomidinu při léčbě symptomů úzkosti u pacientů s pokročilou rakovinou. Cílem této kohortové studie s devíti pacienty v Duke University Medical Center je posoudit účinnost 3 samostatných dávek dexmedetomidinu (0,7, 1,5, 2,5 mg/kg/h kontinuální intravenózní infuzí) jako doplňkové léčby nezvládnutelné bolesti, agitovanosti a nebo delirium u nevyléčitelně nemocných pacientů s rakovinou v posledním týdnu života až do smrti. Celkově lze říci, že v literatuře existují omezené důkazy, které by vedly k praxi používání dexmedetomidinu v prostředí paliativní péče.

S ohledem na tuto mezeru ve znalostech výzkumníci navrhují provést pilotní randomizovanou kontrolovanou studii (RCT) dexmedetomidinu CSCI ve srovnání s midazolamem CSCI u pacientů s pokročilou rakovinou v prostředí paliativní péče.

Subkutánní cesta je pro tuto pilotní studii zvolena jako preferovaná cesta podávání léku, protože je v souladu se současným standardem péče podle doporučení FHA pro symptomy hospicové paliativní péče „Refrakterní symptomy a doporučení pro paliativní sedaci“: „Pokud je to možné, použití midazolam pomocí CSCI je výhodný pro umožnění citlivé titrace. Obecně je subkutánní podávání preferováno před intravenózním podáváním kvůli praktické výhodě subkutánní infuze a většímu riziku apnoe, když jsou bolusové injekce podávány intravenózně“. "Subkutánní cesta je nejběžněji používanou parenterální cestou v paliativní péči", "Léky podávané subkutánní cestou mívají vysokou biologickou dostupnost (obecně téměř 100 %)" "Subkutánní infuze poskytuje hladiny v krvi srovnatelné s hladinami při intravenózním podání", "Perfuze podkožní tkáně je podobná jako u svalů, ale rychlost absorpce je pomalejší."

Dexmedetomidin byl úspěšně podáván pomocí CSCI v dětské populaci, ale dosud nebyl CSCI používán u pacientů v paliativní péči. Midazolam ani dexmedetomidin nejsou v současné době schváleny pro použití subkutánní cestou, ale před zahájením studie bude pro subkutánní (SC) cestu pro dexmedetomidin i midazolam získán souhlas Health Canada, aby bylo zajištěno použití preferované subkutánní cesty (před intravenózní). v prostředí paliativní péče. Cílem této studie je posoudit proveditelnost a metodologické problémy před zařazením subjektů do větší, multicentrické RCT k posouzení účinnosti dexmedetomidinu při kontrole bolesti, dušnosti, nauzey a/nebo deliria ve srovnání s midazolamem. Celkově výsledky tohoto výzkumného programu (pilotní RCT a multicentrické RCT) poskytnou kritické informace jak pro klinické lékaře, tak pro tvůrce zdravotní politiky o použití dexmedetomidinu u pacientů s pokročilou rakovinou s obtížně kontrolovatelnými nebo nezvladatelnými příznaky.

VÝZKUMNÁ OTÁZKA:

Celkovým cílem výzkumníků je odpovědět na následující otázku: Zlepšuje dexmedetomidin kontrolu bolesti, dušnosti, nevolnosti a/nebo deliria, ale se zlepšenou vzrušivostí ve srovnání s midazolamem u pacientů s pokročilým karcinomem? Pro účely této pilotní studie se však výzkumníci zaměří na následující otázku: Jaká je proveditelnost multicentrické RCT srovnávající dexmedetomidin s midazolamem pro zlepšení kontroly bolesti, dušnosti, nevolnosti a/nebo deliria u pacientů s pokročilou rakovinou?

CÍLE VÝZKUMU:

Cíle této pilotní studie jsou:

• Identifikovat facilitátory a překážky pro nábor a souhlas pacientů s paliativní péčí s pokročilou rakovinou
• K posouzení podráždění místa při podávání dexmedetomidinu kontinuální subkutánní infuzí jako alternativní cesta ke kontinuální intravenózní infuzi u pacientů s pokročilou rakovinou
• Posoudit proveditelnost sběru studijních opatření
• Posoudit užitečnost nové studie měřením přijatelného zlepšení příznaků podle hodnocení pacienta, rodiny a personálu

Dalšími zajímavými cíli jsou:

• Porovnat arousabilitu pacientů s pokročilou paliativní péčí, když jsou symptomy kontrolovány dexmedetomidinem ve srovnání s midazolamem
• Porovnat příznaky bolesti, dušnosti, nauzey a deliria u pacientů s pokročilou rakovinou v sedaci dexmedetomidinem a midazolamem