Pilotstudie waarin de behandeling met dexmedetomidine wordt vergeleken met midazolam voor symptoomcontrole bij patiënten met gevorderde kanker

INTRODUCTIE EN ACHTERGROND

Patiënten met kanker in een vergevorderd stadium die het einde van hun leven naderen, lijden aan pijn, angst en andere symptomen die zeer moeilijk onder controle te krijgen zijn. De huidige praktijk binnen de Fraser Health Authority is om deze patiënten op te nemen in een van de drie tertiaire palliatieve zorgeenheden (TPCU's) voor pijn- en symptoombeheer. Eenmaal opgenomen, krijgen patiënten, als pijn- en symptoomverlichtende maatregelen onvoldoende zijn, een continue subcutane infusie (CSCI) van het geneesmiddel midazolam voor symptoombeheersing. Hoewel sedatie met midazolam effectief is, zijn patiënten vaak niet in staat om te eten of te drinken of om met hun omgeving om te gaan.

Dexmedetomidine is een uniek en veelbelovend middel voor het behandelen van hardnekkige symptomen bij palliatieve patiënten aan het einde van hun leven. Naast het bieden van proportionele sedatie voor symptoomcontrole, heeft dexmedetomidine, in vergelijking met midazolam, de extra eigenschappen van het bieden van een verbeterde beheersing van pijn, kortademigheid en delirium. Van bijzonder belang voor patiënten die graag betrokken willen blijven bij de besluitvorming en willen kunnen communiceren met dierbaren aan het einde van hun leven, is de kwaliteit van de wekbaarheid die mogelijk is wanneer dexmedetomidine wordt gebruikt voor sedatie in plaats van midazolam. Deze kenmerken zijn goed bestudeerd in de ICU- en anesthesieliteratuur, maar niet in de palliatieve zorgomgeving.

DOEL EN RECHTVAARDIGING

Momenteel is de standaardzorg voor patiënten met moeilijke of hardnekkige symptomen voor patiënten die zijn opgenomen in de tertiaire palliatieve zorgafdelingen van Fraser Health de toediening van midazolam door CSCI, zoals aanbevolen in de evidence-based Fraser Health Authority (FHA) Hospice Palliative Care Program Symptom Guideline "Refractory Richtlijn Symptomen en Palliatieve Sedatietherapie". Dezelfde richtlijn stelt dat een van de criteria voor de implementatie van palliatieve sedatietherapie is dat "in alle, behalve de meest ongebruikelijke omstandigheden, de dood binnen enkele uren tot dagen wordt verwacht". Veel andere patiënten met moeilijke of hardnekkige symptomen hebben echter een natuurlijk verloop van hun ziekte dat langer is dan 'uren tot dagen'. Deze patiënten zouden gebaat zijn bij een mate van sedatie die in verhouding staat tot de ernst van hun symptomen. Daarom is, met name in deze omstandigheden, een andere optie dan diepe palliatieve sedatie met midazolam noodzakelijk wanneer de patiënt zich heel vaak bewust wil zijn van de mensen om hem heen en toch niet verward wil zijn of pijn wil hebben.

Ondanks vele onderzoeken onder IC- en anesthesiepatiënten, hebben slechts twee rapporten met vier patiënten het gebruik van dexmedetomidine in de palliatieve zorgomgeving geëvalueerd. Het eerste geval was een 45-jarige man met cervicaal paraganglioom, palliatieve prestatieschaal (PPS) 10% met ongecontroleerde pijn, slapeloosheid, angst en ernstige psychische problemen. In combinatie met morfine zorgde een continue intraveneuze infusie (CIVI) van dexmedetomidine binnen 30 minuten voor verlichting van pijn en angst. De patiënt sliep zonder tekenen van pijn, maar snelle communicatie met zijn zus was mogelijk. De infusie ging 24 uur door met een goede fysieke en psychologische symptoomcontrole. Het tweede geval was een 54-jarige vrouw met borstkanker, PPS 20%, delirium en hypercalciëmie. De behandeling omvatte ook CIVI-morfine, haloperidol 10 mg/dag. Dexmedetomidine CIVI voor een infuus van 48 uur verbeterde de agitatie en de patiënt was in staat om uit bed te komen, in een stoel te gaan zitten en te communiceren wanneer dat nodig was. Toen de intraveneuze toegang verloren was gegaan, werd de patiënt verdoofd met midazolam CSCI 5 mg/uur en stierf 72 uur later. Het derde geval was een 40-jarige vrouw met gevorderde baarmoederhalskanker, PPS 10%, nierfalen, hypercalciëmie, hardnekkig geagiteerd delirium en pijn bij beweging. De behandeling omvatte CSCI-morfine, hydratatie en haloperidol 8 mg/dag. Dexmedetomidine-infusie verbeterde tijdelijk het delirium gedurende 5 uur, maar geen pijn bij beweging. Toen de rusteloosheid terugkeerde, werd dexmedetomidine veranderd in midazolam 12 mg/uur gedurende 4 dagen totdat de patiënt stierf. Het vierde geval was een 46-jarige vrouw met hardnekkige pijn in de rug en bekkenpijn links die uitstraalde naar haar linkerbeen. Ze werd gediagnosticeerd met adenocarcinoom van onbekende primaire met een progressief uitdijende linker retroperitoneale massa waarbij de psoas-spier en aangrenzende wervellichamen betrokken waren. Na de titratiefase van dexmedetomidine nam de pijn af tot 6/10 zoals gemeten door een numerieke pijnschaal die door de patiënt aanvaardbaar werd geacht. Er was geen significante sedatie. Op de derde dag nam de pijn toe tot 9/10. Omdat patiënte graag naar huis wilde, werd in plaats van de dexmedetomidine omhoog te titreren, gestart met een continue ruggenprik met bupivicaïne en clonidine.

De huidige lopende onderzoeken naar het gebruik van dexmedetomidine in de palliatieve zorg zijn beperkt tot een fase II-studie van dexmedetomidine bij de behandeling van symptomen van angst bij gevorderde kankerpatiënten. Het doel van deze cohortstudie met negen patiënten aan het Duke University Medical Center is het beoordelen van de effectiviteit van 3 afzonderlijke doses dexmedetomidine (0,7, 1,5, 2,5 mg/kg/uur via continue intraveneuze infusie) als aanvullende behandeling voor hardnekkige pijn, agitatie en of delirium bij terminaal zieke kankerpatiënten in hun laatste levensweek tot overlijden. Over het algemeen is er beperkt bewijs in de literatuur om de praktijk van het gebruik van dexmedetomidine in de palliatieve zorgomgeving te begeleiden.

Gezien deze leemte in kennis, stellen de onderzoekers voor om een ​​gerandomiseerde gecontroleerde pilotstudie (RCT) uit te voeren van dexmedetomidine CSCI in vergelijking met midazolam CSCI bij patiënten met gevorderde kanker in de palliatieve zorgomgeving.

De subcutane route is voor deze pilotstudie gekozen als de voorkeursroute voor medicijnafgifte, aangezien deze voldoet aan de huidige standaard van zorg volgens de FHA Hospice Palliative Care-symptoomrichtlijn "Refractaire symptomen en palliatieve sedatietherapierichtlijn": "Waar mogelijk, het gebruik van midazolam van CSCI heeft de voorkeur om responsieve titratie mogelijk te maken. Over het algemeen heeft subcutane toediening de voorkeur boven intraveneuze toediening vanwege het praktische voordeel van subcutane infusie en het grotere risico op apneu wanneer bolusinjecties intraveneus worden toegediend". "De subcutane route is de meest gebruikte parenterale route in palliatieve zorg", "Medicijnen die via de subcutane route worden toegediend, hebben meestal een hoge biologische beschikbaarheid (meestal bijna 100%)" "Subcutane infusie zorgt voor bloedspiegels die vergelijkbaar zijn met die van intraveneuze toediening", "Perfusie van onderhuids weefsel is vergelijkbaar met die van spieren, maar de absorptiesnelheid is langzamer."

Dexmedetomidine is met succes toegediend door CSCI bij pediatrische patiënten, maar is tot nu toe niet door CSCI gebruikt bij patiënten in de palliatieve zorg. Noch midazolam noch dexmedetomidine zijn momenteel goedgekeurd voor gebruik via de subcutane route, maar goedkeuring door Health Canada zal worden verkregen voor de subcutane (SC) route voor zowel dexmedetomidine als midazolam voordat het onderzoek wordt gestart om te voorzien in het gebruik van de geprefereerde subcutane route (in plaats van intraveneus). in de palliatieve zorgomgeving. Het doel van deze proef is om de haalbaarheid en methodologische problemen te beoordelen voordat proefpersonen worden ingeschreven in een grotere, multicentrische RCT om de effectiviteit van dexmedetomidine bij het beheersen van pijn, kortademigheid, misselijkheid en/of delirium te beoordelen in vergelijking met midazolam. Al met al zullen de bevindingen van dit onderzoeksprogramma (pilot-RCT en multicenter-RCT) cruciale informatie opleveren voor zowel clinici als gezondheidsbeleidsmakers over het gebruik van dexmedetomidine bij patiënten met gevorderde kanker met moeilijk te beheersen of hardnekkige symptomen.

ONDERZOEKSVRAAG:

Het algemene doel van de onderzoekers is om de volgende vraag te beantwoorden: Verbetert dexmedetomidine de beheersing van pijn, kortademigheid, misselijkheid en/of delirium, maar met verbeterde prikkelbaarheid, in vergelijking met midazolam bij patiënten met gevorderde kanker? Voor de doeleinden van deze pilootstudie zullen de onderzoekers echter de volgende vraag beantwoorden: Wat is de haalbaarheid van een multicenter RCT waarin dexmedetomidine wordt vergeleken met midazolam bij het verbeteren van de beheersing van pijn, kortademigheid, misselijkheid en/of delirium bij kankerpatiënten in een gevorderd stadium?

ONDERZOEKSDOELSTELLING(EN):

De doelstellingen van deze pilootstudie zijn:

• Om facilitators en barrières te identificeren voor het werven en instemmen van patiënten met palliatieve zorg in een gevorderd stadium van kanker
• Ter beoordeling van irritatie op de plaats bij toediening van dexmedetomidine via continue subcutane infusie als alternatieve route voor continue intraveneuze infusie bij gevorderde kankerpatiënten
• De haalbaarheid van het verzamelen van studiemaatregelen beoordelen
• Het nut beoordelen van een nieuwe studiemeting van aanvaardbare verbetering van symptomen zoals beoordeeld door patiënt, familie en personeel

Andere interessante doelstellingen zijn:

• Om de wekbaarheid van patiënten met palliatieve zorg in een gevorderd stadium van kanker te vergelijken wanneer de symptomen onder controle zijn met dexmedetomidine in vergelijking met midazolam
• Symptomen van pijn, kortademigheid, misselijkheid en delirium vergelijken van palliatieve zorg patiënten met gevorderde kanker gesedeerd met dexmedetomidine in vergelijking met midazolam